阿達木單抗聯合西藥治療強直性脊柱炎對機體免疫功能和骨質代謝的影響

曾瑋珉，嚴春華

上海市奉賢區中心醫院：1.藥劑科；2.風濕科，上海 201406

強直性脊柱炎是一種好發在男性的慢性、進展性和炎癥性疾病，常常累及骶髂關節、外周關節、中軸關節，以及心臟和心血管等[1]。如果患者沒有得到很好的救治，患者會出現脊柱畸形，受累的關節出現強直，導致患者殘疾。其主要特征是出現骨質流失，新骨形成和關節破壞等，骨質破壞程度與疾病的活動具有密切關系[2]。強直性脊柱炎的病因至今仍不清楚，治療方面仍無根治策略，目前主要采用手術和藥物等多樣化治療，能夠達到減輕癥狀和穩定病情的目的[3]。傳統的治療藥物主要為抗風濕藥，對骨質代謝有明顯的改善作用。近年來研究發現，采用腫瘤壞死因子(TNF)-α進行治療，除了可有效控制強直性脊柱炎外，對機體的炎癥具有明顯的控制作用，對骨代謝具有顯著的改善作用[4]。阿達木單抗是新一代TNF-α拮抗劑，能夠特異性結合可溶性TNF-α，阻斷TNF-α介導的炎癥反應，對機體的異常免疫反應具有顯著的控制作用[5]。本研究采用阿達木單抗治療強直性脊柱炎取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月至2021年6月在本院診治的強直性脊柱炎患者76例為研究對象，按照隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組38例。所有患者均符合強直性脊柱炎的診斷標準，且均簽署知情同意書，經醫院倫理委員會審核通過。觀察組中男23例，女15例；年齡22～45歲，平均(32.84±6.84)歲；病程2～7年，平均(4.61±1.62)年。對照組中男25例，女13例；年齡22～45歲，平均(33.34±5.94)歲；病程2～7年，平均(4.97±1.72)年。納入標準：依從性良好；年齡在18～60歲；病程>6個月。排除標準：椎間盤突出癥；風濕、類風濕性和外周性關節炎；惡性腫瘤；骶髂關節外傷史和感染；心、肝、腎等重要臟器功能不全；智力低下和精神性疾?。徊溉槠谂院驮袐D。兩組年齡、性別和病程等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組予以常規藥物治療，觀察組在對照組的基礎上采用阿達木單抗治療。常規藥物治療：柳氮磺吡啶腸溶片(上海雙基藥業有限公司生產，規格：0.25克/片)2 g，每天2次，持續使用30周，并根據病情好轉情況在8周后減量；來氟米特(大連美羅大藥廠生產，規格：10 mg)10 mg，每天1次，持續30周。阿達木單抗治療：阿達木單抗注射液[卡梅德生物科技(天津)有限公司生產，規格：400 mg/0.8 mL]40 mg 皮下注射，每兩周1次，持續30周。

1.2.2血液指標檢測 患者治療前和治療結束后抽取肘靜脈血約5 mL，離心后，將血漿放置在-80 ℃的冰箱中待檢測。骨鈣素N端中分子片段(N-MID)、β-膠原降解產物(β-CTX)和總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(PⅠNP)采用電化學發光免疫分析技術檢測。C反應蛋白(CRP)采用免疫比濁法測定；紅細胞沉降率(ESR)采用手工法檢測。免疫球蛋白(Ig)G、IgM和IgA采用酶聯免疫吸附試驗測定。

1.2.3Schober試驗 是檢查腰椎活動度常用的一種方法。受試者直立，在背部正中線髂嵴水平作一標記為“0”，向下作5 cm標記，向上作10 cm標記。令患者彎腰(保持雙腿直立),測量上下兩個標記間距離，增加少于4 cm者為陽性。

1.2.4擴胸度 受試者直立，用刻度軟尺測其第4肋間隙水平(女性乳房下緣)深呼氣和深吸氣之胸圍差，>2.5 cm為正常。

1.3療效評估 治療30周后進行療效評估。腰骶部的腫脹和疼痛消失，活性度明顯改善并且無晨僵，CRP和ESR恢復正常為臨床緩解；臨床癥狀和病情活動指標均出現明顯的改善，CRP和ESR改善≥50%為顯效；臨床癥狀和活動指標出現改善，CRP和ESR改善≥30%為有效；臨床癥狀和活動指標無明顯改善，甚至惡化為無效?？傆行?(臨床緩解例數+顯效例數+有效例數)/總病例數×100%。

1.4觀察指標 (1)兩組治療后的療效；(2)兩組治療前后 Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI)：記錄過去1周晨僵程度及持續時間、疲勞情況、脊柱疼痛、外周關節痛和局限性壓痛情況，每個項目為0～10分，總共5個項目取其平均分，分數越高病情活動越明顯；(3)Bath強直性脊柱炎功能指數(BASFI)：記錄患者過去1周自行穿襪子、彎腰撿鋼筆、不借工具碰高處架子、從無扶手的椅子自行站起、在地板上從仰臥位自行站起、站立10 min、向后看時不轉身、可進行體能鍛煉和一整天活動的情況，每個項目為0～10分，總共10個項目，取其評分，分數越高，功能越差；(4)Bath強直性脊柱炎綜合評價(BAS-G)：對患者過去1周和過去6個月進行自我整體感覺的評價，最后換算成0～10分，分數越高自我整體感覺越差；(5)晨僵時間；(6)Schober試驗距離；(7)擴胸度；(8)IgG、IgM、IgA、N-MID、β-CTX和PⅠNP水平的變化。

2 結 果

2.1兩組療效的比較 觀察組的總有效率為89.5%(34/38)，明顯高于對照組的68.4%(26/38)，差異有統計學意義(χ2=4.900，P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效的比較[n(%)]

2.2兩組治療前后BASDAI、BASFI和BAS-G評分的比較 兩組治療前的BASDAI、BASFI和BAS-G評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)；觀察組與對照組治療后BASDAI、BASFI和BAS-G評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后BASDAI、BASFI和BAS-G評分的比較(分，

2.3兩組治療前后晨僵時間、Schober試驗距離和擴胸度的比較 兩組治療前晨僵時間、Schober試驗距離和擴胸度差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組的晨僵時間較治療前明顯縮短(P<0.05)，而Schober試驗距離和擴胸度較治療前明顯增加(P<0.05)；兩組治療后晨僵時間、Schober試驗距離和擴胸度比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后晨僵時間、Schober試驗距離和擴胸度的比較

2.4兩組治療前后血清IgG、IgM和IgA水平的比較 兩組治療前血清IgG、IgM和IgA水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.05)；兩組治療后血清IgG、IgM和IgA水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清IgG、IgM和IgA水平的比較

2.5兩組治療前后血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平的比較 兩組治療前血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平的比較

3 討 論

強直性脊柱炎是一種慢性進行性的炎癥性疾病，其病理特征為肌腱和韌帶附著點、滑膜和中軸骨骼發生炎癥，致殘率較高。其發病主要與遺傳、免疫和炎癥具有密切關系。現有的治療方法主要為支持對癥和免疫治療[6]。常用的西藥柳氮磺吡啶具有主要抗炎、抗菌和免疫調節的功能，主要通過影響血栓合成酶、脂氧酶等作用，抑制肥大細胞脫顆粒，從而達到治療的目的[7]。另一種常用藥物來氟米特對蛋白質的磷酸化具有明顯抑制作用，對淋巴細胞激活具有抑制作用，抑制免疫因子和免疫球蛋白的釋放，對炎癥細胞的聚集具有抑制作用，減少機體炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應[4]。由于常規藥物的治療周期較長，治療后病情容易反復，藥物長期使用會出現不良反應等。阿達木單抗屬于TNF-α的單克隆抗體，通過阻止TNF-α引起的炎癥反應，從而減輕機體炎癥反應，對破骨細胞的激活具有明顯的抑制作用，進而達到延長控制病情時間和減輕癥狀的目的[8]。本研究顯示，觀察組的療效明顯優于對照組，說明阿達木單抗能夠提高對強直性脊柱炎的療效，與研究報道阿達木單抗能夠減輕強直性脊柱炎臨床癥狀和提高療效的結果一致[9]。本研究還顯示，阿達木單抗聯合西藥治療強直性脊柱炎與單純西藥治療比較，可明顯降低BASDAI、BASFI和BAS-G評分(P<0.05)?，F已知強直性脊柱炎患者BASDAI、BASFI和BAS-G評分明顯高于健康者，BASDAI是評估疾病活動性的指標，BASFI是評價軀體功能和日常生活能力的指標，BAS-G評分評價機體對疾病整體感覺的指標[10]，它們均是評價強直性脊柱炎病情的重要指標。

本研究顯示，與對照組比較，阿達木單抗聯合西藥治療強直性脊柱炎能夠明顯縮短晨僵時間，提高Schober試驗距離和擴胸度，說明阿達木單抗能夠抑制機體免疫反應，從而達到改善機體的癥狀的目的。同時，本研究還顯示，觀察組IgG、IgM和IgA水平低于對照組(P<0.05)，說明阿達木單抗能夠降低機體的Ig水平。Ig是由活化的B細胞產生，主要參與機體的體液免疫，其中IgA水平與強直性脊柱炎的活動性密切相關，為微生物抗原，與炎癥因子如CRP等密切相關；IgM為體液免疫中最早出現的抗體，在體內存留的時間最短，是疾病急性免疫反應的炎癥性指標。IgG為血清水痘最高的一種Ig，是機體出現免疫應答最為主要的抗體[11]。Ig有助于維持強直性脊柱炎的自身免疫功能，在疾病的發生發展過程中具有重要作用，同時Ig有助于抑制強直性脊柱炎患者的炎癥反應，抑制病原體的入侵[12]。因此，阿達木單抗治療后能夠明顯抑制Ig水平，說明阿達木單抗能夠一定程度上糾正強直性脊柱炎患者體內的免疫紊亂。

強直性脊柱炎常常存在骨質疏松和骨量減少等表現，并在強直性脊柱炎各個階段均可以發生，與骨質代謝過程具有密切的相關性。骨質代謝過程中成骨細胞和破骨細胞維持骨代謝的動態平衡，當平衡受到破壞時骨吸收率大于骨形成率會導致機體的骨量降低。本研究顯示，阿達木單抗聯合西藥治療強直性脊柱炎較治療前可明顯降低機體血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平(P<0.05)，說明阿達木單抗能夠明顯改善患者體內的骨質代謝紊亂，而單純西藥并不能改善骨質代謝過程?，F已知骨質代謝的標志物是骨組織合成和分解代謝的產物，分為骨形成指標和骨吸收指標兩個大類[13]。骨形成標志物是骨形成過程中的代謝產物，代表骨細胞的活性，常用的指標有N-MID和PⅠNP等[14]；骨吸收標志物是骨吸收過程中的代謝產物，代表破骨細胞的活性，常見骨吸收指標為β-CTX[15]。在對強直性脊柱炎的研究中發現血清N-MID、β-CTX和PⅠNP水平均出現明顯升高[16]，說明N-MID、β-CTX和PⅠNP在強直性脊柱炎患者骨吸收和骨形成過程均表現活躍，骨質吸收和病理性成骨并存，骨質吸收代謝強于骨形成代謝，最終導致骨質密度下降出現骨質疏松。

綜上所述，阿達木單抗聯合西藥治療強直性脊柱炎的療效顯著，能夠明顯提高機體免疫功能和改善骨質代謝。