FGF、IGF1R、CD147在急性腦梗死患者中的表達及其與頸動脈狹窄程度的相關性*

呂志坤，魏萌萌，李國珍，張曉紅，盧 波，沈丹平，賈磊華，王沙沙

河北省保定市第二中心醫院：1.神經內二科；2.神經內一科；3.CT室，河北保定 072750

急性腦梗死(ACI)是指腦部血液循環障礙引起局限性腦組織缺血性壞死或軟化，進而出現一系列相應神經功能缺失的癥狀、體征、影像學特征[1]。頸動脈狹窄為全身性動脈粥樣硬化(AS)在頸動脈的表現，且頸動脈位置表淺，易于進行影像學檢查，因此頸動脈狹窄成為ACI風險預測和病情嚴重程度、預后評價的指標[2-3]。探索頸動脈狹窄相關生物因子對ACI患者的治療指導和預后改善具有重要意義。AS是多因素參與的復雜過程，炎性反應貫穿了AS始終，其可通過血管內皮細胞(VEC)功能障礙，刺激血管平滑肌細胞(VSMC)向合成表型轉化來參與AS[4-5]。成纖維細胞生長因子(FGF)是一種促進成纖維細胞生長的活性物質，能通過促進VSMC由收縮表型轉化為合成表型，參與AS的形成和發展[6]。胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)為胰島素樣生長因子1(IGF1)激活的跨膜受體，既往研究指出，IGF1能通過抑制炎癥和巨噬細胞浸潤發揮抗AS作用[7]。IGF1R有介導IGF1的功能，但關于IGF1R與AS的關系卻鮮有報道。CD147為一種跨膜糖蛋白，可介導炎癥細胞浸潤和損傷血管內皮，促進AS形成[8]。本研究旨在分析ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平變化，探究三者與ACI患者頸動脈狹窄程度的關系，以期為ACI的防治提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2021年5月本院收治的150例ACI患者為ACI組，其中男93例，女57例；年齡48～87歲，平均(63.85±5.69)歲；體質量指數(BMI)19～28 kg/m2，平均(24.61±2.71)kg/m2。納入標準：(1)ACI經頭顱CT/MRI確診，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]中的診斷標準；(2)入院3 d內接受頸動脈血管造影檢查；(3)AS型腦梗死；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)顱內感染、腦出血；(2)惡性腫瘤；(3)頸部開放性、閉合性損傷；(4)合并心、肝、腎功能損害；(5)合并血液系統疾病；(6)合并自身免疫性疾病；(7)心源性等其他類型腦梗死；(8)造影劑過敏。另選取同期65例體檢健康者為對照組，頸動脈血管造影無頸動脈狹窄，其中男40例，女25例；年齡37～84歲，平均(63.33±5.57)歲；BMI為19～28 kg/m2，平均(24.15±2.75)kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。所有研究對象及家屬均對本研究知情并簽署同意書。

1.2方法

1.2.1頸動脈血管造影 采用飛利浦UNIQ FD20 UNIQ FD20數字血管造影機行頸動脈血管造影，指導患者取平臥位，充分暴露雙側腹股溝區，2%利多卡因局部麻醉，Seldinger法穿刺股動脈，注射含碘造影劑，采集頸內動脈造影圖像，參考《頸動脈狹窄診治指南》[10]以北美癥狀性頸動脈內膜切除試驗(NASCET)評價頸內動脈狹窄程度，狹窄程度計算公式=(1-頸內動脈最窄處寬度/頸動脈膨大部遠處正常管腔內徑)×100%。若頸內動脈分叉后全程狹窄，則與對側頸動脈正常管腔內徑作比較。根據NASCET狹窄程度將ACI患者分為4組：輕度狹窄組(n=24，<30%)、中度狹窄組(n=48，30%～69%)、重度狹窄組(n=56，>69%～99%)、完全閉塞組(n=22，>99%)。

1.2.2血清FGF、IGF1R、CD147水平檢測 采集ACI組入院時和對照組體檢時靜脈血6 mL，以3 000 r/min離心15 min，離心半徑8 cm，取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清FGF、IGF1R、CD147水平，試劑盒均購自武漢菲恩生物科技有限公司，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

2 結 果

2.1ACI組與對照組血清FGF、IGF1R、CD147水平比較 ACI組血清FGF、CD147水平高于對照組，IGF1R水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 ACI組與對照組血清FGF、IGF1R、CD147水平比較

2.2不同頸動脈狹窄程度ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平比較 輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組、完全閉塞組血清FGF、CD147水平依次升高，IGF1R水平依次降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同頸動脈狹窄程度ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平比較

2.3ACI患者血清FGF、IGF1R、CD147水平與頸動脈狹窄程度的相關性 150例ACI患者頸動脈狹窄度為[70.02(35.89,93.47)]%，Spearman相關性分析顯示，ACI患者血清FGF、CD147水平與頸動脈狹窄程度呈正相關(r=0.526、0.557，P<0.05)，IGF1R水平與頸動脈狹窄程度呈負相關(r=-0.603，P<0.05)。

3 討 論

腦卒中是我國常見的急性腦血管疾病，年發病率為246.8/100 000，病死率為149.49/100 000，ACI是腦卒中最常見的類型，占全部腦卒中的69.6%～70.8%，是我國人口死亡的首要病因[11]。頸動脈狹窄是ACI發生、發展的重要危險因素，AS斑塊累及頸動脈可導致頸動脈管壁增厚變硬、狹窄甚至閉塞，進而引起相應器官供血區的血運障礙，了解頸動脈狹窄病因機制有助于制訂ACI一級預防、二級預防和治療策略。AS是頸動脈狹窄的主要原因，目前研究認為，炎性反應在AS中發揮重要作用，斑塊形成前炎性反應能通過損害VEC功能、刺激VSMC向合成表型轉化、白細胞和中性粒細胞遷移、黏附等形成粥樣斑塊，引起血管狹窄，斑塊形成后炎性反應又能通過增加多種基質成分合成，降解斑塊纖維帽，使斑塊易于破裂形成血栓[4-5]。

VSMC是一種分化型細胞，當受到生物、機械損傷后可由收縮表型轉化為合成表型，合成表型VSMC具有較強的分泌能力，能分泌基質金屬蛋白酶(MMP)、鈣蛋白酶-1、單核細胞趨化蛋白-1等多種促炎因子，損傷血管內皮，參與AS的形成和發展[12]。FGF是一種多肽性成纖維細胞絲裂原，能結合細胞膜特異性受體調節細胞增殖、遷移、分化、血管生成、存活等行為，既往研究多報道FGF家族FGF21[13]、FGF23[14]等成員與AS的關系，但關于FGF與AS的關系卻鮮有報道。近期一項研究顯示，在人類AS標本的VSMC中發現FGF呈高表達，能誘導收縮型VSMC向合成型轉化，并增加C-C基序趨化因子配體2和C-X-C基序趨化因子9、10、11等促炎因子表達[6]，提示FGF可能直接通過促進VSMC表型轉化參與AS的發生、發展。本研究結果顯示，與對照組比較，ACI組血清FGF水平升高，且輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組、完全閉塞組血清FGF水平依次升高，與頸動脈狹窄程度呈正相關，說明FGF參與頸動脈狹窄的發生、發展，分析原因可能是FGF能促進VSMC由收縮表型轉化為合成表型，分化大量促炎因子，促進AS形成和發展，導致頸動脈狹窄，其機制可能與FGF/轉化生長因子β信號串擾有關。轉化生長因子β是炎癥和VSMC表型轉化的關鍵調節因子[15]。CHEN等[16]研究發現，抑制FGF信號能增強轉化生長因子β活性，減少VSMC增殖，使VSMC轉化為收縮表型，并減少AS斑塊數量，而增強FGF信號能通過抑制轉化生長因子β活性發揮相反作用。

VEC功能障礙是AS發生的始動因素，炎癥、氧化應激等各種AS危險因素均可損害VEC功能，如舒張與收縮功能受損、活性氧與活性氮過量生成、炎癥與免疫反應激活、凝血與纖溶系統失衡等，促進AS形成和發展[17]。IGF1是一種單鏈多肽類生長因子，具備調節胰島素樣代謝和細胞增殖、分化、周期進程、凋亡等作用，其在細胞中的表現和信號傳導受IGF1R調控，當IGF1R基因異常時可引起IGF1表達減少和信號傳導受損。有研究表明，胰島素抵抗能抑制內皮型一氧化氮(NO)合酶激活，減少NO合成，導致內皮功能障礙，是AS發生的一個重要原因[18]。而基于IGF1對胰島素樣代謝的重要調節作用，多項研究也報道了IGF1與AS的關系：SHANG等[7]研究報道，小鼠皮下注射天然IGF1蛋白溶液能減輕炎性反應和VEC損傷以抑制AS進展；劉震等[19]研究報道，老年2型糖尿病合并腦梗死患者血清IGF1表達降低，與頸動脈內膜中層厚度呈負相關。但作為IGF1的調控基因，關于IGF1R與AS的關系尚不明確。本研究結果顯示，與對照組比較，ACI組血清IGF1R水平降低，且輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組、完全閉塞組血清IGF1R水平依次降低，與頸動脈狹窄程度呈負相關，說明IGF1R參與頸動脈狹窄的發生、發展，其機制可能與IGF1R作為IGF1的調控基因，而IGF1能在AS中發揮保護作用有關。近期一項動物實驗也顯示，IGF1R缺陷會減弱IGF1信號傳導，導致VEC功能障礙，反之上調IGF1R能增強IGF1信號傳導，改善VEC功能，抑制AS進展[20]。

CD147是一種跨膜糖蛋白，廣泛表達于內皮細胞、單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等多種細胞表面，被認為是細胞外MMP的有效抑制劑，能誘導各種MMP合成，MMP參與細胞外基質降解，影響VEC增殖、分化，導致VEC功能障礙，促進AS發生和發展[21]。同時，CD147還能結合其受體親環素A發揮趨化作用，促進炎性反應的同時誘導更多單核細胞聚集于斑塊，促進AS發展[22]。近年有研究報道，血清CD147水平隨著短暫性腦缺血發作患者腦梗死風險增加而增加，與短暫性腦缺血發作早期臨床轉歸相關[23]。血清CD147水平與頸動脈粥樣硬化患者斑塊穩定性相關[24]。但關于CD147與腦梗死患者頸動脈狹窄的關系卻少見報道。本研究結果顯示，與對照組比較，ACI組血清CD147水平升高，且輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄組、完全閉塞組血清CD147水平依次升高，與頸動脈狹窄程度呈正相關，說明CD147參與頸動脈狹窄的發生、發展，分析與CD147參與炎性反應和VEC功能障礙，促進AS進展，導致頸動脈狹窄有關。

綜上所述，ACI患者血清FGF、CD147水平升高，IGF1R水平降低，與頸動脈狹窄程度密切相關，檢測血清FGF、IGF1R、CD147水平有利于制訂個性化治療方案。但本研究樣本量較小，樣本地域特征明顯，還存在諸多不足，未來還需要進行多中心、大樣本研究以進一步證實。