PD患者血清AngⅡ、OPN、Ang(1-7)表達與其抑郁、焦慮癥狀的關系

姜文菊，王莉莉，張美穎，馬 靜

首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院：1.神經內科；2.神經與精神科，北京 100038

帕金森病(PD)是現階段臨床中較為常見的神經變性疾病，主要以進行性黑質致密體內多巴胺能神經元脫失、變性為主要病理特征，神經元內多伴隨出現Lewy小體[1]。有研究結果顯示，PD病變并非單獨局限于黑質，患者嗅球、自主神經、皮質等也可出現類似病理性改變，并與患者非運動癥狀等密切相關[2]。目前PD神經元變性發生和發展的致病性因素尚未完全揭示，線粒體功能障礙、氧化應激、炎性反應等可能起到十分重要的作用[3]。近年來，有研究結果顯示體內腎素-血管緊張素系統具有促炎性反應和促氧化應激作用，血管緊張素(Ang)Ⅱ和Ang(1-7)是該系統的重要組成活性物質，可啟動或加劇多巴胺能細胞死亡，在PD發生和發展過程中扮演重要角色[4]。骨橋蛋白(OPN)是體內中樞神經系統免疫炎性反應中重要的炎性蛋白質，在多種神經炎癥性疾病發生過程中具有重要作用[5]。但AngⅡ、Ang(1-7)、OPN與PD患者臨床癥狀的相關性仍鮮有報道，故本研究選擇本院收治的PD患者作為研究對象，分析AngⅡ、Ang(1-7)、OPN與患者抑郁、焦慮癥狀的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2020年1月至2021年12月收治的80例PD患者作為觀察組，其中男48例、女32例，平均年齡(66.29±4.58)歲，平均受教育年限(6.84±2.39)年，平均體質量指數(BMI)為(24.31±1.32)kg/m2，平均統一帕金森病評分量表(UPDRS)Ⅲ評分為(35.43±8.44)分。納入標準：(1)患者符合PD診斷標準[6]；(2)無惡性腫瘤；(3)無免疫性疾??；(4)無酒精藥物濫用史或精神疾病。排除標準：(1)合并心腦血管疾病、內分泌疾??；(2)合并骨關節病、阿爾茲海默病等疾??；(3)因腦炎、腦出血等導致的繼發性PD；(4)紋狀質變性病、進行性核上性麻痹等；(5)主動申請退出本研究。選擇同期50例體檢健康者作為對照組，其中男28例、女22例，平均年齡(67.64±5.16)歲，平均受教育年限(6.72±2.16)年，平均BMI(24.27±1.24)kg/m2，兩組受試者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理委員會審議并批準，所有受試者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2方法 在患者入組后采集空腹靜脈血，離心收集血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中AngⅡ(JL12229，江萊生物)、OPN(EK0482，Sciencell)、Ang(1-7)(YJ403348，上海一基)水平，并嚴格遵照試劑盒說明書進行操作和質控。入組后采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和17 項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評估患者焦慮及抑郁情況，得分越高患者焦慮及抑郁癥狀越嚴重，其中HAMA評分≥14分則判定為焦慮，HAMD-17評分≥17分則判定為抑郁，所有患者均獨立完成相關量表，在患者出現疑問后由專業醫護人員向其詳細解釋。

2 結 果

2.1兩組受試者AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平比較 觀察組血清AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平比較

2.2不同HAMA、HAMD-17評分PD患者血清AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平比較 伴隨焦慮癥狀和抑郁癥狀的PD患者血清Ang Ⅱ、OPN、Ang(1-7)水平低于無焦慮癥狀和抑郁癥狀的PD患者，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同HAMA、HAMD-17評分PD患者血清AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平比較

2.3AngⅡ、Ang(1-7)、OPN與PD患者抑郁和焦慮的關系 PD患者血清低水平AngⅡ、OPN、Ang(1-7)是影響PD患者焦慮和抑郁癥狀的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 AngⅡ、Ang(1-7)、OPN與PD患者抑郁和焦慮的關系

3 討 論

環境因素、線粒體功能障礙、基因、氧化應激、炎癥和細胞凋亡均可能導致PD的發生和發展[7]。有研究結果顯示，一般情況下免疫反應和炎性反應在PD患者體內多巴胺能神經元凋亡過程中扮演著十分重要的角色[8]。目前研究指出，PD屬于進展性和慢性疾病，且目前臨床中尚缺乏有效的治療方案，PD的致殘率較高，會直接影響患者的正常生活和工作，同時伴隨出現的運動功能障礙可能給患者造成巨大的心理負擔[9]。有學者發現，PD患者多伴隨一定的抑郁和焦慮癥狀，可能與自理能力下降、藥物治療效果不佳、缺少社會支持等因素密切相關[10]。因此臨床中有效且有針對性地分析導致抑郁和焦慮的危險因素，并給予針對性干預有助于減輕患者身心負擔，改善患者生活質量，具有十分重要的意義[11]。

腎素血管緊張素系統是體內重要的調節水鹽平衡和血壓的系統之一[12]。腎小球細胞可合成并釋放無活性前體血管緊張素原，后被血管緊張素轉化酶(ACE)水解后形成有活性的AngⅡ，且ACE2還可參與調控腎素血管緊張素系統旁路代謝，通過Ang(1-7)代謝產物參與G蛋白偶聯受體的多種代謝網絡，起到協同激活血管緊張素受體的作用[13]。腎素血管緊張素系統也是體內重要的觸發腦內細胞凋亡的重要因素，動物模型結果顯示，腎素血管緊張素系統可有效調節紋狀體的多巴胺釋放，且PD模型采用血管緊張素受體拮抗劑干預可起到減少神經元壞死和升高紋狀體多巴胺水平的作用，可與多巴胺系統交互作用，起到抗氧化和抗炎的作用[14]。OPN在神經退行性疾病的發生和發展過程中起到十分重要的作用，在大腦黑質中可參與控制膠質細胞介導的神經炎性反應。研究結果證實，OPN還可參與體內線粒體損傷、細胞凋亡、氧化應激、細胞因子趨化和調控等，PD與OPN多巴胺能神經元丟失密切相關[15]。注入脂多糖后大鼠腦黑質多巴胺能神經元水平明顯降低，且黑質內OPN表達水平與巨噬細胞和小膠質細胞活化呈時間依賴性。

本研究結果顯示，觀察組血清AngⅡ、Ang(1-7)和OPN水平均低于對照組，伴隨焦慮和抑郁癥狀的PD患者血清AngⅡ、OPN、Ang(1-7)水平低于無焦慮和抑郁癥狀的PD患者，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示AngⅡ、OPN、Ang(1-7)水平降低可進一步加重PD患者病情，導致患者抑郁和焦慮癥狀的出現。此外，多因素Logistic回歸分析結果顯示，PD患者血清低水平AngⅡ、OPN、Ang(1-7)是PD患者焦慮和抑郁癥狀的獨立危險因素。分析認為，AngⅡ、Ang(1-7)水平降低而激發體液中腎素-血管緊張素系統的正反饋作用，促進促炎基因擴增，參與炎性反應，同時OPN水平降低，其抗炎、抗凋亡以及誘導活化細胞增殖的能力減弱，因此三者在患者體內發揮的促炎作用增強，抗炎和神經保護作用減弱，增強小膠質細胞炎性反應，加劇體內氧化應激，導致腦內神經元受損程度加重，中樞神經系統受損程度加重，病情惡化導致患者出現抑郁和焦慮等癥狀。

綜上所述，PD患者血清AngⅡ、OPN、Ang(1-7)呈明顯低表達狀態，也是影響PD患者抑郁、焦慮癥狀的獨立危險因素。但本研究并未對患者進行長期隨訪，也未對患者治療前后各指標的變化水平進行檢測，有待后續深入分析探討。