2014—2019年30家三級醫(yī)院延緩帕金森疾病進展藥物的應用與經(jīng)濟學研究*

龐文淵，朱斌，李佳，陳孝，李靜，金巖，趙志剛

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部，北京 100070；2.中國藥品綜合評價指南項目組，北京 100026；3.中山大學附屬第一醫(yī)院藥學部，廣州 510080)

帕金森病(Parkinson′s disease)是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者會先后或同時表現(xiàn)出多種運動和非運動癥狀，并會隨著時間的推移漸進性加重，一方面會嚴重影響患者的工作和生活質(zhì)量，另一方面，也會給社會帶來巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔。由于帕金森病早期階段的病程進展較后期階段進展快，疾病修飾治療藥物的早期應用在改善癥狀、延緩疾病進展、降低經(jīng)濟負擔等方面具有重要作用[1]。《中國帕金森病治療指南(第四版)》明確指出：“一旦早期診斷，即應開始早期治療，爭取掌握疾病修飾時機，對于疾病治療的長程管理有重要作用”。目前臨床上可能具有延緩帕金森疾病進展的藥物主要包括單胺氧化酶B型抑制劑(monoamine oxidase type B inhibitor，MAO-BI)和多巴胺受體激動劑(dopamine receptor agonists，DAs)，代表藥物包括司來吉蘭、雷沙吉蘭、普拉克索、羅匹尼羅等，麥角類DAs由于有導致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化的風險[2-8]，因此目前已不主張使用該類藥物。為了更好地了解臨床抗帕金森病藥物治療費用的變化情況，探討兩大類延緩疾病進展藥物的療效差異及經(jīng)濟學差異，筆者在本文通過對2014—2019年全國30家醫(yī)院門診帕金森病患者治療藥物處方進行統(tǒng)計分析，歸納及總結(jié)抗帕金森病藥物的經(jīng)濟學變化情況，探究兩大類延緩帕金森疾病進展藥物的臨床療效及經(jīng)濟學差異，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1處方來源 本研究數(shù)據(jù)由帕金森病臨床用藥多中心真實世界數(shù)據(jù)綜合評價項目項目組提供。該項目組共提取全國30家三級醫(yī)院2014—2019年帕金森病患者門診處方數(shù)據(jù)，其中北京11家，上海4家，廣州3家，天津、成都各2家，杭州、鄭州、西安、蘇州、青島、南通、濟南、合肥各1家。

1.2數(shù)據(jù)提取與篩選

1.2.1納入標準 處方開具時間為2014年1月1日—2019年12月31日；處方診斷中包含“帕金森”“帕金森病”“帕金森綜合征”或“震顫麻痹”等關鍵詞；處方中至少包含目標治療藥物目錄中的一種藥物，具體包括復方左旋多巴(多巴絲肼、卡左雙多巴、恩他卡朋雙多巴)，MAO-BI(司來吉蘭)，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(catechol-O-methyl transferase inhibitor，COMTI)(恩他卡朋)，非麥角類DAs(普拉克索、吡貝地爾、羅匹尼羅)，其他(溴隱亭、苯海索、金剛烷胺)；在研究時限內(nèi)，患者年齡≥18歲；記錄齊全的門診患者數(shù)據(jù)；在研究時限內(nèi)，至少有一次治療方案由二聯(lián)換三聯(lián)的情況。

1.2.2排除標準 研究時限內(nèi)，用藥品種不符的處方。

1.2.3抽樣方法 通過納入和排除標準篩選出合格的研究目標和門診處方，使用隨機數(shù)字表法根據(jù)各醫(yī)院的抽樣總數(shù)對目標患者進行隨機抽樣，獲得研究所需的目標患者及處方，對所有的處方進行信息提取。

1.2.4提取內(nèi)容 ①人口學信息：患者編碼、性別、年齡、報銷方式；②診斷信息：主要診斷、并發(fā)癥等；③就診信息：醫(yī)院所在省份及城市、醫(yī)院等級、處方科室；④藥物信息：抗帕金森病藥物名稱、類別、規(guī)格、用法用量、取藥數(shù)量、聯(lián)合用藥等；⑤成本數(shù)據(jù)：藥品單價、藥品總金額等。

1.3數(shù)據(jù)分析方法

1.3.1描述性分析 對患者的人口學信息、聯(lián)合用藥情況、重點藥物使用占比、重點藥物費用負擔、人均費用負擔、日均費用(defined daily dose cost，DDDc)等進行描述性分析。

1.3.2傾向得分匹配法 本研究擬使用傾向得分匹配法(propensity score matching，PSM)控制混雜因素后，對比患者主要治療藥物類別的費用差異，本研究中混雜因素包括人口學特征、就診情況、聯(lián)合用藥等。本研究選取Logistic 回歸進行傾向評分，卡鉗值擬設為0.01，根據(jù)傾向評分標準差進行調(diào)整，匹配率根據(jù)數(shù)據(jù)實際情況而定；混雜變量擬包括社會人口學特征、治療前信息、就診情況等，傾向性評分匹配使用StataSE15統(tǒng)計軟件實現(xiàn)。

1.3.3成本效果分析法 將臨床常用的聯(lián)合用藥方案(包含非麥角類DAs或MAO-BI的一種)分為兩組，實驗組：起始方案為復方左旋多巴聯(lián)合MAO-BI；對照組：起始方案為復方左旋多巴聯(lián)合非麥角類DAs。療效評價指標：開始聯(lián)合第三類抗帕金森病藥物的平均時間間隔；成本指標：平均日治療費用。當不同藥物治療方案效果之間的差異有統(tǒng)計學意義時，應比較不同方案的成本-效果比(C/E)，并進行增量成本效果(ICER)分析。

1.3.4亞組分析 針對常用的聯(lián)合用藥方案進行亞組分析，探討不同年齡段患者使用2種治療方案的經(jīng)濟性差異。

1.3.5敏感性分析 采用單因素敏感性分析來評估藥物經(jīng)濟學研究結(jié)果的穩(wěn)健性，進行敏感性分析的因素主要包括MAO-BI與DAs的藥品價格。假設其他因素不變，藥品價格與該藥品的日治療費用變化一致，探討藥品價格上下浮動10%對成本-效果比及增量成本效果的影響。

2 結(jié)果

本研究共對8420例門診帕金森病患者59 226張用藥處方進行處方經(jīng)濟學分析，并對其中807例患者進行延緩帕金森疾病進展藥物的經(jīng)濟性分析。

2.1人均取藥量及人均藥品金額 2014—2019年間患者人均取藥量與人均藥品金額整體均呈下降趨勢，且兩指標各年度增減趨勢基本一致。患者人均取藥量及人均藥品金額的6年降幅分別為14.0%，18.2%，2016年二者降幅最大，分別為7.1%，10.4%，僅2017年二者呈增長趨勢，增幅分別為12.2%，1.2%。

2.2各大類抗帕金森病藥品處方金額占比情況 2014—2019年門診帕金森病患者藥品處方中，四大類抗帕金森病藥品處方金額占比的排名較為穩(wěn)定，由高到低依次為：非麥角類 DAs、復方左旋多巴、COMTI、MAO-BI。其中非麥角類DAs與COMTI的處方金額占比呈波動下降趨勢，與2014年比較，2019年兩種抗帕金森病藥品的處方金額占比下降量分別為3.7%，5.2%；復方左旋多巴的處方金額占比穩(wěn)定在20.6%～23%之間；MAO-B抑制劑的處方金額占比呈波動上升趨勢，其處方金額占比由2014年的3.2%增長至2019年的11.8%，漲幅高達268.8%，具體見圖1。

圖1 各大類抗帕金森病藥品處方金額占比情況

2.3各種抗帕金森病藥品的處方金額占比情況 2014—2019年處方金額占比最高的4種藥品分別為普拉克索、多巴絲肼、恩他卡朋與司來吉蘭。4種藥品每年處方金額占比之和穩(wěn)定在89.7%～94.9%。與2014年比較，2019年恩他卡朋的金額占比下降最為明顯，下降率為25.7%，多巴絲肼與司來吉蘭的金額占比整體呈上升趨勢，其中司來吉蘭處方金額占比的6年增長率達到268.8%。除此之外，吡貝地爾的處方金額占比逐年下降，卡左雙多巴的處方金額占比呈波動下降趨勢，2019年吡貝地爾與卡左雙多巴的處方金額占比僅剩2.6%與1.4%。具體見表1。

表1 各種抗帕金森病藥品的處方金額占比情況

2.4各種抗帕金森病藥品的取藥量占比情況 2014—2019年司來吉蘭取藥量占比增長最為明顯，6年增長率為317.2%，金剛烷胺與吡貝地爾取藥量占比逐年下降，6年下降率分別為53.9%，45.1%。復方左旋多巴類藥物中，卡左雙多巴取藥量占比整體呈下降趨勢，6年下降率為66%，而多巴絲肼取藥量占比呈波動上升趨勢，6年增長率為25.3%。具體見表2。

2.5抗帕金森病單藥品處方中藥物DDDc金額 對所有抗帕金森病單藥品處方(即處方中僅包含一種抗帕金森病藥物)進行數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)：2014—2019年抗帕金森病藥品DDDc金額為每天人民幣0.17～81.86元，溴隱亭僅在2014年有DDDc金額數(shù)據(jù)，羅匹尼羅僅在2017—2019年有DDDc金額數(shù)據(jù)。四大類抗帕金森病藥品6年平均DDDc金額中最高的為普拉克索，其平均DDDc為每天人民幣50.25元，卡左雙多巴、司來吉蘭、多巴絲肼的DDDc金額相對較低，平均DDDc分別為每天人民幣3.54，3.74，4.42元；2015年后司來吉蘭DDDc金額持續(xù)下降，2015—2019年降幅達17.0%；2019年羅匹尼羅的DDDc金額上升明顯，增幅達155.5%，具體見圖2。

表2 各種抗帕金森病藥品的取藥量占比情況

圖2 抗帕金森病單藥品處方中藥物DDDc金額

2.6延緩帕金森疾病進展藥物的經(jīng)濟性分析

2.6.1成本效果分析 實驗組起始方案為復方左旋多巴+MAO-BI，共納入患者128例；對照組起始方案為復方左旋多巴+非麥角類DAs，共納入患者679例，實驗組與對照組在年齡、性別方面差異無統(tǒng)計學意義。與對照組比較，實驗組加入第三大類藥物的平均時長延長60.57 d(P<0.05)，而其平均日治療費用降低人民幣16.20元(P<0.05)，具體見表3。

2.6.2亞組分析 對入組患者年齡段進行亞組分析，研究結(jié)果顯示：在延緩第三大類藥物加入方面，實驗組對60～70歲、71～80歲兩個年齡段患者具有明顯優(yōu)勢(P<0.05)；在降低平均日治療費用方面，實驗組對各年齡段患者都具有明顯優(yōu)勢(P<0.05)。亞組分析結(jié)果見表4。

2.6.3敏感性分析 單因素敏感性分析結(jié)果顯示：藥物價格變化后，實驗組的C/E值明顯低于對照組，ICER值均小于0，結(jié)果見表5。

3 討論

當前，我國 65 歲以上人群帕金森病患病率為1.7%，隨著老齡化社會不斷加劇，患病人數(shù)將持續(xù)增加，預計2030年我國帕金森病患者將達到500萬例，幾乎占到全球帕金森病患者的一半[9]，將給患者、患者家庭及社會帶來巨大的負擔[10]。通過對2014—2019年全國30家三級醫(yī)院的門診帕金森病患者用藥處方分析后發(fā)現(xiàn)：門診帕金森病患者人均藥品金額在不斷下降，表明近年我國實施的一系列醫(yī)藥改革政策對降低帕金森病患者藥物治療經(jīng)濟負擔的效果顯著[11]。

藥物治療是帕金森病的主要治療手段，其中作為一種既能延緩疾病進展、又能改善患者癥狀的藥物，目前已得到臨床的廣泛關注。目前臨床上尚缺乏具有循證醫(yī)學證據(jù)的延緩疾病進展作用的藥物，可能有延緩疾病進展的藥物主要包括MAO-BI和DAs兩大類，主要推薦用于治療早期帕金森病患者，特別是早發(fā)型或者初治的帕金森病患者[12-15]。2014—2019年門診處方分析結(jié)果顯示：非麥角類DAs的處方金額占比雖呈下降趨勢，但其在患者抗帕金森病藥物的治療成本中仍穩(wěn)定占比50%以上；MAO-BI作為一類具有潛在的疾病修飾作用的治療藥物，其在患者抗帕金森病藥物治療成本中的占比逐年上升，6年增長率高達268.8%，證明臨床對MAO-BI藥物的應用愈發(fā)重視。除此之外，MAO-BI代表藥物司來吉蘭的日均治療費用遠低于DAs類藥物的日均治療費用，更加證明司來吉蘭的廣泛應用也符合臨床降低患者經(jīng)濟負擔的要求。

目前疾病修飾治療藥物在延緩疾病進展方面的療效尚缺乏充足的循證證據(jù)，通過真實世界數(shù)據(jù)研究可為臨床應用延緩疾病進展藥物提供數(shù)據(jù)支持及證據(jù)參考。本研究在對兩大類延緩疾病進展藥物的成本-效果分析中發(fā)現(xiàn)：復方左旋多巴聯(lián)合MAO-BI與聯(lián)合DAs比較，前者可以減少平均日治療費用16.2元(P<0.05)，且延遲加入第三大類藥物60.57 d(P<0.05)，即復方左旋多巴聯(lián)用MAO-BI較聯(lián)用多巴胺受體激動劑在延緩疾病進展方面更具有療效和經(jīng)濟學優(yōu)勢，且該結(jié)果不受MAO-BI或非麥角類DAs價格波動的影響。除此之外，該方案的治療效果對61～80歲帕金森病患者更具有優(yōu)勢，這些結(jié)果可為臨床醫(yī)生選擇更安全、有效、經(jīng)濟的抗帕金森病用藥方案提供參考。

表3 實驗組與對照組的人口學信息及成本效果比較

表4 實驗組與對照組患者的年齡段統(tǒng)計結(jié)果

表5 敏感性分析結(jié)果

本研究存在以下局限性：納入的是各醫(yī)院的門診患者數(shù)據(jù)，缺少帕金森病嚴重程度分級數(shù)據(jù)，除此之外，門診數(shù)據(jù)僅能提供患者的藥品成本，而藥物成本通常只占直接醫(yī)療成本的一部分[16]，僅研究藥物治療成本無法全面反映疾病對患者及患者家庭的經(jīng)濟學影響。因此，延緩疾病進展藥物的使用對帕金森病患者的經(jīng)濟學影響仍有待多中心、前瞻性、高質(zhì)量的藥物經(jīng)濟學研究進一步探討。