甲硝唑致兒童中性粒細胞缺乏1例

謝雨，溫楊，舒敏，朱渝，萬朝敏

(四川大學華西第二醫(yī)院兒科，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041)

1 病例介紹

患兒，男，13歲。因“右眼眶周疼痛、腫脹2周”，于2021年3月15日收入院，體檢：生命體征平穩(wěn)，體質(zhì)量32 kg，神志清楚，右眼瞼、額面部皮膚紅腫，局部包塊約4 cm×7 cm，有觸痛，皮溫增高，可觸及波動感，未見分泌物。頸阻陽性，雙側(cè)克氏征、布氏征及病理征陰性。實驗室檢查：白細胞(WBC)17.1×109·L-1，中性粒細胞比例 85.3%，中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)14.59×109·L-1，C反應蛋白35.2 mg·L-1；腦脊液有核細胞計數(shù)：753×106·L-1，中性粒細胞比例 48%，單核細胞比例 35%；腦脊液涂片及培養(yǎng)均未見異常；頭顱磁共振成像(MRI)：右側(cè)額部硬膜下積液，右側(cè)額部硬腦膜增厚，右側(cè)額部局部腦實質(zhì)T2WI信號增高。

入院診斷：右側(cè)眶周膿腫、化膿性腦膜腦炎、右側(cè)額部硬膜下積液等，入院后予萬古霉素(15 mg·kg-1，靜脈滴注，q6h)聯(lián)合頭孢曲松(50 mg·kg-1，靜脈滴注，q12h)抗感染治療，2021年3月20日于耳鼻喉科行“眶周膿腫切開引流術(shù)”，右眼眶周膿腫分泌物涂片：少量革蘭陽性球菌，少量革蘭陰性桿菌；引流液需氧菌、厭氧菌、真菌培養(yǎng)均為陰性。考慮存在革蘭陰性桿菌感染可能，術(shù)后予萬古霉素聯(lián)合美羅培南(40 mg·kg-1，靜脈滴注，q8h)抗感染，患兒體溫正常，右眼眶疼痛、頭痛明顯緩解，期間監(jiān)測患兒血常規(guī)提示W(wǎng)BC波動在(6.4～11.5)×109·L-1，中性粒細胞比例波動在71.1%～84.5%，ANC波動在(4.55～9.72)×109·L-1。抗感染3周余，復查頭顱MRI提示右側(cè)額葉團片狀異常信號范圍較前擴大，其內(nèi)液化明顯，考慮腦膿腫形成，經(jīng)專業(yè)組討論后于2021年4月8日加用甲硝唑氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號：H20044011，規(guī)格：100 mL：0.5 g)7.5 mg·kg-1，靜脈滴注，q6h，經(jīng)驗性抗厭氧菌治療。

2021年4月14日查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)ANC急劇下降：WBC 1.0×109·L-1，中性粒細胞比例14.3%，ANC 0.14×109·L-1。患兒突發(fā)中性粒細胞缺乏，考慮系甲硝唑所致不良反應可能，立即停用甲硝唑，繼續(xù)予美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染，動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)。2021年4月19日復查血常規(guī)，提示ANC較前升高，WBC 2.0×109·L-1，中性粒細胞比例 25.2%，ANC 0.5×109·L-1，5 d后再次復查血常規(guī)提示ANC恢復正常，WBC 5.07×109·L-1，中性粒細胞比例67.0%，ANC 3.4×109·L-1。后因患兒內(nèi)科保守治療腦膿腫吸收不明顯，神經(jīng)外科會診后轉(zhuǎn)科行手術(shù)治療。

2 討論

甲硝唑常見不良反應為消化道反應及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，大劑量可致抽搐。罕見不良反應有蕁麻疹、膀胱炎、白細胞減少、中性粒細胞減少等，一般為可逆性，停藥后可恢復。

該患兒既往體健，病初WBC及ANC因炎癥反應升高，在使用萬古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染期間，監(jiān)測血常規(guī)未見WBC及ANC明顯下降，臨床癥狀明顯緩解，可見中性粒細胞缺乏與原發(fā)疾病無相關(guān)性。加用甲硝唑治療6 d后，復查血常規(guī)提示ANC<0.5×109·L-1，停藥后WBC及ANC逐漸升高，并恢復正常。雖然有文獻報道萬古霉素或美羅培南會引起中性粒細胞缺乏[1-2]，本例患兒在抗菌藥物治療中除停用甲硝唑外，其余治療藥物不變，而且未使用升白細胞或粒細胞藥物，中性粒細胞恢復正常，考慮與甲硝唑?qū)е碌闹行粤＜毎狈赡苄源蟆８鶕?jù)諾氏藥物不良反應Naranjo量表[3]，對該病例進行評分，評分為7分，結(jié)合既往報道的甲硝唑不良反應，以及患兒的可逆性中性粒細胞缺乏，考慮該患兒是由甲硝唑引起的中性粒細胞缺乏。

甲硝唑引起中性粒細胞減少的案例罕見，國內(nèi)外報道很少，兒童中報道甚少。李光田等[4]報道2例甲硝唑靜脈滴注導致的重度白細胞減少，均為成人，甲硝唑使用2周后，WBC分別低至1.0×109·L-1和1.3×109·L-1，ANC分別為0.68×109·L-1和0.65×109·L-1，停藥后血常規(guī)恢復。GUTIERREZ GARCIA等[5]報道1例69歲女性患者接受甲硝唑靜脈滴注(500 mg，q8h)6 d后出現(xiàn)ANC急劇下降，為0.32×109·L-1，停用甲硝唑3 d后復查ANC升至0.79×109·L-1。馬康等[6]報告1例成人患者口服甲硝唑治療抗生素相關(guān)性腹瀉，口服甲硝唑1 d后出現(xiàn)WBC明顯降低為2.88×109·L-1，ANC為1.08×109·L-1，伴有發(fā)熱、惡心、食欲不振，停用甲硝唑后WBC升高、癥狀消失；另外1例41歲女性因口腔潰瘍口服甲硝唑(0.2 g，tid)3 d，出現(xiàn)乏力、嗜睡、頭暈，血常規(guī)提示W(wǎng)BC為2.68×109·L-1，ANC為1.8×109·L-1，停藥半個月后WBC恢復正常[7]。LEFEBVRE等[8]觀察分析采取口服甲硝唑治療陰道滴蟲病的386例女性患者，發(fā)現(xiàn)10例出現(xiàn)ANC降低，比例為2.59%，最低值為0.875×109·L-1，未見中性粒細胞缺乏的發(fā)生。KHAN 等[9]報告1例55歲患者持續(xù)8個月WBC及ANC低于正常，接診時患者WBC為3.5×109·L-1，ANC為1.7×109·L-1，回溯患者用藥后發(fā)現(xiàn)發(fā)生WBC減少的時間和甲硝唑使用時間一致，停止甲硝唑2周后WBC升高。以上所報道的甲硝唑引起的中性粒細胞減少，與本例類似，均在治療劑量下發(fā)生的，在停止使用甲硝唑后WBC及ANC恢復正常，為可逆性。

中性粒細胞減少分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩類，原發(fā)性者原因不明，繼發(fā)性者常見誘因有藥物、感染、免疫因素、脾功能亢進等[10]，嚴重者可致中性粒細胞缺乏。常見的非化療藥物導致中性粒細胞減少的有抗甲狀腺藥、精神病類藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥物、抗風濕藥、抗癲癇藥等[11-12]，藥物所致中性粒細胞減少占所有中性粒細胞減少病例的50%以上[12]，具體機制尚不明確。有人認為是細胞毒性機制，藥物抑制骨髓細胞的增生和分化，致粒細胞分裂減少，引起粒細胞減少或缺乏，此種常與藥物劑量有關(guān)[13-14]。還有人認為是免疫機制，藥物以半抗原或全抗原形式進入人體，與機體蛋白結(jié)合并刺激機體產(chǎn)生抗體，干擾干細胞或影響粒細胞在骨髓中生成，使粒細胞成熟受阻，從而導致外周血中白細胞、粒細胞生成減少[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)這和活性氧損傷有關(guān)，在中性粒細胞中通過NADPH氧化酶反應生成活性氧，藥物或其代謝產(chǎn)物被其氧化成活性代謝物，與谷胱甘肽的巰基反應而消耗中性粒細胞的三磷酸腺苷，從而導致中性粒細胞減少[16]。藥物所致中性粒細胞減少還可能存在遺傳易感性、表觀修飾等因素[16]，尚有待進一步研究。

甲硝唑是臨床常用藥，雖然安全性高，不良反應少，但亦可出現(xiàn)中性粒細胞缺乏的不良反應。如本例患兒，未找到明確的病原體，因繼發(fā)腦膿腫選擇甲硝唑抗感染治療，出現(xiàn)中性粒細胞缺乏，考慮由甲硝唑所致，故停用。