體外膜肺氧合對抗真菌藥物藥動學的影響*

柳熠鑫，李珊，任菲菲，張志清

(河北醫科大學第二醫院藥學部，石家莊 050000)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane pulmonary oxygenation，ECMO)是一種體外循環裝置，用于支持頑固性呼吸和(或)心力衰竭患者，延長其心肺功能時間，其核心部分為膜肺(人工肺)和血泵(人工心臟)。目前ECMO主要分為靜脈-靜脈(VV)ECMO和靜脈-動脈(VA)ECMO，在VV ECMO中，靜脈血從大的中心靜脈抽出，通過氧合器后返回到右心房附近的靜脈，僅有氣體交換功能，適用于只有肺功能受損，而心功能正常的患者；在VA ECMO中，患者的靜脈血從右心房抽出，通過氧合器后回流到降主動脈遠端，對呼吸和循環都有支持作用，可用于呼吸和/或心力衰竭的患者[1-5]。

ECMO可用于急性心肌梗死、急性暴發性心肌炎、心臟術后難治性低心排等導致的心源性休克，等待心臟功能恢復；可用于終末期心肺疾病患者，等待器官移植時的長期輔助裝置；可用于急性大面積肺栓塞等導致的急性右心功能衰竭，幫助患者渡過難關，等待下一步的治療和決策[6]。在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情中，ECMO也被用于危重型COVID-19患者的呼吸/心臟支持，ECMO的早期評估及運用成為危重癥病毒性肺炎的重要治療手段[7]。

接受ECMO的患者通常病情危重，本身免疫系統已經受到損害，應用ECMO則會進一步加重免疫系統的損傷。另外，此類患者長期應用廣譜抗菌藥物，加之導管處容易有微生物定植，很容易受到真菌的侵襲和感染[8]。有研究證明，應用ECMO時發生血流感染有15%由真菌造成[9]。因此，在應用ECMO期間應及時預防和治療真菌感染。筆者在本文討論ECMO對抗真菌藥物藥動學(PK)的影響，以期為臨床ECMO患者抗真菌感染的治療策略制定提供參考。

1 ECMO改變藥物PK的機制

當患者應用ECMO時，ECMO設備本身、藥物的理化性質、患者的生理狀態都會對藥物的PK造成顯著的改變。

1.1ECMO設備與藥物理化性質 ECMO設備可降低血漿中藥物濃度：應用ECMO設備時，預充液等會稀釋血液，增加藥物，尤其是親水性藥物的分布容積；ECMO設備中導管、氧化膜、泵都會吸附藥物，對藥物進行隔離，造成藥物的滯留，使藥物的分布容積增加，降低血漿中藥物的濃度。ECMO設備又可使血漿中藥物濃度升高：ECMO會降低清除率，使藥物排泄減少；在給藥一段時間后，一些結合在回路中的藥物會被釋放，使血漿中藥物濃度升高[10]。此外，設備的不同涂層、泵送機制、類型、年限等都會在不同程度上影響藥物的PK[11-14]。

藥物的理化性質包括藥物的脂溶性、血漿蛋白結合率、分子量等，藥物的分布和組織滲透與血漿蛋白結合率和脂溶性密切相關，通常情況下高親脂性藥物和高蛋白結合率藥物更容易與ECMO裝置吸附[15-16]，從而導致藥物在血液中的暴露減少，有可能使治療失敗。

1.2患者的生理狀態 危重癥患者本身就存在器官或系統的功能障礙，影響藥物的藥動學特征，如會使間質液體積增加，影響親水藥物的分布；使血漿蛋白濃度降低，增加游離藥物濃度；使微血管功能衰竭，影響藥物進入組織；肝腎功能不全，導致藥物清除障礙等[17-19]。此外，使用ECMO還會導致全身炎癥反應綜合征的發生，有研究推測應用ECMO會增加促炎細胞因子濃度，抑制細胞色素P450(CYP)酶的活性，導致CYP酶介導的代謝發生改變[20]。新生兒的CYP酶尚未成熟，抗真菌藥物，如伊曲康唑和酮康唑主要由CYP3A4酶代謝，新生兒肝臟中主要為CYP3A7，因此，相比于新生兒和嬰兒，ECMO對這些藥物PK的影響在成人中更大，因為成人中CYP3A4酶水平更高。

2 ECMO對抗真菌藥物PK的影響

2.1多烯類 多烯類是臨床較早使用的一類抗真菌藥物，代表藥物有兩性霉素B和制霉素。制霉素口服不易吸收，所以對全身真菌感染無治療作用。兩性霉素B有多種劑型，比如兩性霉素B 去氧膽酸鹽、兩性霉素B脂質體、兩性霉素B脂質復合物等，不同劑型的PK特征各有不同[21]。兩性霉素B蛋白結合率高，本身脂溶性差，但制成復合物后脂溶性增加，易被ECMO裝置吸附。

BRANICK等[22]報道1例50歲男性患者在應用ECMO后，前后使用兩性霉素B脂質體和兩性霉素B脫氧膽酸鹽，前者不僅無法達到治療所需血藥濃度，還導致膜氧合器損壞，在更換為兩性霉素B脫氧膽酸鹽后，血藥濃度達到治療要求，且沒有對膜氧合器造成損壞。ZHAO等[23]報道1例病例也出現類似的情況，兩性霉素B脂質體從初始的5 mg·kg-1·d-1增加到10 mg·kg-1·d-1才達到治療所需血藥濃度，與應用同劑量的非ECMO患者比較，兩性霉素B脂質體的血藥峰濃度(Cmax)降低了約50%，表觀分布容積(Vd)增加1倍多，清除率(CL)略有增加。比較氧合器前后的藥物濃度，經過氧合器后血藥濃度降低，提示兩性霉素B脂質體被回路隔離了。但FOULQUIER等[24]報告1例ECMO患者中獲得兩性霉素B脂質體PK參數與非ECMO危重患者PK參數相似。在這個病例中ECMO似乎沒有對兩性霉素B脂質體的PK造成改變，這可能與患者疾病的嚴重程度和藥物輸注時間較長有關。

兩性霉素B是臨床上廣泛應用的預防和治療侵襲性真菌感染的藥物，具有廣譜、濃度依賴性的特征，且有長效抗真菌藥后效應，評價臨床療效的PK/PD參數為Cmax/MIC(最低抑菌濃度)[25]。盡管已知的幾例病例報告結果不全一致，保險起見，在應用ECMO時，為了達到治療藥物濃度，推薦使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽，而非其脂質體制劑，避免脂質體制劑被ECMO裝置隔離，影響治療效果和設備壽命，且應根據患者病理生理狀況適當增加藥物用量。

2.2三唑類

2.2.1氟康唑 氟康唑為首個應用于臨床的抗真菌藥物，水溶性好，血漿蛋白結合率低，約為12%。在SHEKAR等[15]體外試驗中，在生理溫度和pH下，治療濃度的氟康唑在裝置中循環24 h后平均回收率為91%。WATT等[26]應用三類ECMO裝置——完整回路(包括導管、泵、氧合器和血液過濾器)、氧合回路(不含血液過濾器)和泵回路(不含血液過濾器和氧合器)，來研究氟康唑在ECMO回路中的回收率。實驗結果顯示，4 h內氟康唑在三類ECMO裝置中的平均回收率為97.8%；24 h內，在完整回路和氧合器回路ECMO裝置中的平均回收率95.2%，表明氟康唑幾乎不被ECMO裝置隔離。

但是在一個兒童群體藥動學試驗中發現，在使用ECMO的患兒中，氟康唑分布容積與沒有使用ECMO的患兒相比增加約45%，并且隨著兒童年齡的增長，ECMO對分布容積的影響會漸漸變小。這可能反映ECMO初始血容量(250～400 mL)與兒童天然血容量(250～5000 mL)之間的變化關系。在此試驗中，使用ECMO的兒童，需要接受35 mg·kg-1·d-1的負荷劑量和12 mg·kg-1·d-1的維持劑量，才能達到與接受25 mg·kg-1·d-1負荷劑量和12 mg·kg-1·d-1維持劑量的無ECMO患兒相同的治療效果[27]。在一項納入10例新生兒的研究中也得到類似的結果，應用ECMO的患兒藥物分布容積增加，需要在安全范圍內給予更大劑量才能達到與未應用ECMO患兒相同的藥物暴露[28]。

氟康唑由于其低親脂性和低血漿蛋白結合率，幾乎不會被ECMO裝置吸附，且為時間依賴性藥物，評價臨床的PK/PD參數為AUC/MIC(藥時曲線下面積/最低抑菌濃度)[25]，建議應用ECMO的成年患者在使用氟康唑時不需要調整劑量，但是嬰幼兒患者由于血容量的原因，需要在安全范圍內給予更大劑量以保證治療效果。

2.2.2伏立康唑 伏立康唑為第2代三唑類抗真菌藥物，是氟康唑的合成衍生物，為時間依賴性藥物，蛋白結合率為58%，主要經肝臟代謝，伏立康唑水溶性差，log10P為2.561，基于其高親脂性和高蛋白結合率，伏立康唑可能在回路中部分丟失。

RAFFAELI等[29]應用9種不同的ECMO裝置分別設置不同流速來模擬新生兒、嬰兒、兒童和成人的體內環境，在24 h后測定回收率。伏立康唑的平均回收率為20%，且在各個年齡段的藥物丟失程度相似。除此之外，MEHTA等[30]利用一個體外模型來估計在循環過程中由于ECMO裝置隔離而造成的藥物損失量，結果顯示，循環24 h后，有71%伏立康唑丟失。RUIZ等[31]報告1例31歲成年女性患者應用ECMO，繼發侵襲性真菌感染后，給予伏立康唑聯合卡泊芬凈抗真菌治療，伏立康唑負荷劑量為6 mg·kg-1·d-1，維持劑量為4 mg·kg-1，bid，后續增加為8 mg·kg-1，bid。但患者應用伏立康唑24 h后，測定血藥濃度低于0.5 mg·L-1，無法達到治療要求，導致抗真菌治療失敗。在此病例中，伏立康唑低水平血藥濃度與體外試驗結果一致。BRUGGEMANN等[32]報道1例5歲兒童也出現類似的情況，最初給予伏立康唑6.7 mg·kg-1，bid，進行血液藥物濃度檢測，伏立康唑濃度為0.7 mg·L-1，無法達到1 mg·L-1的治療目標濃度，后把劑量提高到14 mg·kg-1，bid，穩態時伏立康唑平均谷濃度達到4.22 mg·L-1，達到治療目標濃度。SPRIET等[33]報道1例17歲男性患者應用ECMO前，給予伏立康唑維持劑量280 mg，bid，應用ECMO后，考慮設備對藥物的隔離，給予伏立康唑400 mg，bid，起初峰谷濃度與應用ECMO之前無差別，但2 d后峰谷濃度均上升，隨著藥物蓄積導致肝毒性。作者推測這一現象的出現可能與裝置對藥物的吸附的飽和有關。

伏立康唑易被ECMO裝置隔離，以上幾例病例報道都顯示ECMO患者在應用伏立康唑時需要增加劑量，此外伏立康唑治療范圍窄，且在體內的暴露個體間差異大，CYP基因的多態性，藥物相互作用，患者的年齡和器官的成熟程度，都會對此產生影響，建議應用時進行治療藥物監測(therapeutic drug monitoring，TDM)來確保治療效果與安全性。

2.2.3泊沙康唑 泊沙康唑是一類廣譜三唑類抗真菌藥物，具有高親脂性(log10P=5.5)和高蛋白結合率(>98%)。關于泊沙康唑在EMCO患者中PK改變的研究較少，目前一項研究顯示[34]，給予泊沙康唑負荷劑量300 mg，q12h，維持劑量300 mg，q24h后，受試患者谷濃度均≥0.7 mg·L-1，可以達到預防所需最低濃度，但部分低于治療所需濃度下限(1 mg·L-1)。此研究顯示ECMO似乎不影響泊沙康唑的暴露，但是基于其高親脂性和高蛋白結合率，應用時可適當增加劑量，且由于其個體內和個體間的PK變異性[35]，建議應用時進行TDM。

2.3棘白菌素類 棘白菌素在體內和體外對念珠菌和對唑類抗真菌藥物耐藥的病原體都有很強的殺菌活性，為濃度依賴性藥物，且有長效抗真菌后效應和較長的清除半衰期。棘白菌素類藥物有很好的耐受性，幾乎沒有嚴重的藥物相互作用，因為它們不是CYP酶系或P糖蛋白系統的重要底物、抑制劑或誘導劑[36]。目前國外上市的抗真菌藥物有卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈，國內上市的只有卡泊芬凈和米卡芬凈。

2.3.1卡泊芬凈 卡泊芬凈是第一個棘白菌素類藥物，蛋白結合率約為97%，主要在肝臟代謝，在SHEKAR等[15]進行的體外實驗中，卡泊芬凈在ECMO裝置中循環24 h后平均回收率為56%，卡泊芬凈的濃度明顯降低(P=0.01)，這可能是因為卡泊芬凈的高蛋白結合率。

SPRIET等[33]報道1例41歲成年男性患者應用卡泊芬凈負荷劑量70 mg和維持量70 mg，qd。患者峰谷濃度均維持在正常范圍內，此外半衰期、清除率和分布體積與健康受試者的結果也沒有太大差別，顯示ECMO對卡泊芬凈的PK幾乎無影響。但是在RUIZ等[31]報道的病例中，同樣給予卡泊芬凈70 mg和維持量70 mg，每天一次，患者血液中卡泊芬凈濃度卻非常低，甚至無法被檢測。KOCH等[37]報道1例兒童ECMO，11個月齡女嬰兒由于念珠菌感染，應用伏立康唑和卡泊芬凈聯合抗真菌治療，給予卡泊芬凈78 mg·(m2)-1負荷劑量和每天一次78 mg·(m2)-1的維持劑量，而不是正常的維持劑量50 mg·(m2)-1，后續測定血藥濃度，谷濃度(1.02 mg·L-1)和峰濃度(7.43 mg·L-1)均低于正常值，AUC為正常值的一半，清除率明顯升高。盡管給予大劑量，但仍達不到治療效果。

以上幾例結果并不一致，且成年患者和兒童之間也不存在關聯性，這些差異可能由于患者的生理狀況、疾病嚴重程度以及ECMO裝置類型不同造成，具體的原因需要進行更多的臨床試驗進行探索。基于其高蛋白結合率，ECMO患者在應用卡泊芬凈時，可結合患者實際情況適當增加劑量，建議同時進行TDM來保證治療效果。

2.3.2米卡芬凈 米卡芬凈為非親脂藥物(log10P=-1.5)，血漿蛋白結合率高(>99%)，可能易被ECMO裝置隔離。WATT等[26]通過體外研究顯示，給藥后4 h內，米卡芬凈在完整回路ECMO裝置中被高度隔離，平均回收率為46.3%，在其他回路中則無這種情況發生，且當血液過濾器關閉時回收率91%，證明這種隔離是由于血液過濾器造成的。24 h內，米卡芬凈在完整回路和氧合器回路ECMO裝置中平均回收率在26%～57%。

在一個平均年齡為59 d的包含12例嬰兒的隊列試驗中，11例預防性靜脈注射米卡芬凈(4 mg·kg-1，q24 h)，療程4 d。1例嬰兒被認為有真菌感染，用米卡芬凈靜脈滴注(每24 h，8 mg·kg-1)，治療6 d。隊列中，米卡芬凈的Vd比未使用ECMO的嬰兒高出20%～90%，首劑量后的CL(0.041 L·kg-1·h-1)是未使用ECMO嬰兒正常值(0.020～0.039 L·kg-1·h-1)的上限。由于ECMO導致米卡芬凈在嬰兒中PK的改變，需要更大劑量才能達到正常暴露水平，建議每24 h交替給藥2.5 mg·kg-1和5 mg·kg-1，用于預防和治療侵襲性念珠菌病[38]。而在LPEZ-SNCHEZ等[39]進行一項研究米卡芬凈在ECMO患者體內的PK前瞻性試驗中，結果顯示膜前和膜后的米卡芬凈血液濃度無明顯差異，ECMO裝置沒有對藥物PK造成影響。這與前面提到的研究結果有所不同，可能是由于此試驗中應用的ECMO裝置都沒有血液過濾器。

以上研究提示血液過濾器會對米卡芬凈造成明顯的隔離，在使用米卡芬凈時需注意ECMO裝置的種類，且考慮其高蛋白結合率和濃度依賴的特征，建議應用時可結合患者實際情況適當增加劑量以保證治療效果。

2.3.3阿尼芬凈 阿尼芬凈是一種新型半合成藥物，具有高親脂性和高蛋白結合率的特點[36，40]。一項ECMO患者應用阿尼芬凈治療的病例報道顯示[41]，患者給予常規劑量治療后，血藥峰濃度和谷濃度分別為13.5和2.19 mg·L-1；過濾器前后AUC0-24分別為107和111 mg·h-1·L-1，清除率為0.933 L·h-1，與正常人群無明顯差別。另有一項病例報道顯示[42]，ECMO患者應用兩性霉素與伏立康唑時治療效果不佳，將兩性霉素B換為阿尼芬凈后取得良好的治療效果，說明ECMO裝置對阿尼芬凈的PK無明顯影響，可正常應用。

3 結束語

ECMO在臨床危重癥救治方面起到重要的作用，應用過程中對于真菌感染的預防和治療必須面對，但是目前對于ECMO應用過程中抗真菌藥物的PK改變及機制仍缺少系統全面的研究。根據目前已有的文獻，藥物的脂溶性和蛋白結合率對藥物的PK影響較大；不同ECMO裝置類型對藥物的隔離程度也會產生影響；成人和兒童用藥后PK的改變不盡相同，但并未發現具有相關性。在臨床應用中，要綜合藥物的理化性質、ECMO類型和患者的病理生理狀態選擇藥物類型和劑量。此外，對于ECMO患者進行TDM非常有必要，及時進行TDM有利于防止藥物的治療濃度不足，也有利于減少藥物相關不良事件的發生。新型冠狀病毒肺炎疫情增加全球對ECMO資源的需求[43]，未來非常需要更多ECMO相關的PK研究來指導臨床藥物劑量的調整。