重組人腦利鈉肽與沙庫巴曲纈沙坦序貫治療急性心肌梗死并心力衰竭的效果觀察

陸 稼

（甘肅省酒泉市人民醫院，甘肅 酒泉 735000）

心力衰竭是急性心肌梗死最常見的并發癥之一。對于急性心肌梗死患者，心力衰竭是有力的死亡預測風險因子，早期預防或改善心力衰竭對急性心肌梗死治療具有重要意義[1]。心力衰竭的發病機制與異常的神經體液調節密切相關，交感神經系統（sympathetic nervous system，SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的過度激活會促進水鈉潴留和血管收縮，增加心臟負荷，并誘導心室重構[2-3]。近年來，隨著人們對心力衰竭病理生理機制的逐漸了解，利鈉肽被認為在心力衰竭的發生發展中起著重要作用。通過生理拮抗和抑制SNS 及RAAS 來維持心功能和體液平衡。重組人腦利鈉肽（rebinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）半衰期短，可以通過靜脈給藥迅速補充外源性利鈉肽，糾正容量過負荷、改善血流動力學狀態、拮抗心肌重塑[4]。沙庫巴曲纈沙坦可同時抑制腦啡肽酶和血管緊張素受體，同時增強利尿鈉肽系統作用和抑制RAAS 活性。相關研究顯示[5-6]，沙庫巴曲纈沙坦可顯著減少心力衰竭患者住院風險、重癥監護治療風險、心血管死亡率和全因死亡率。理論上將rhBNP 與沙庫巴曲纈沙坦序貫使用可取長補短，更好地改善心肌梗死合并心力衰竭患者預后，但鮮有相關文獻研究該治療方法的可行性。本研究將觀察rhBNP 和沙庫巴曲纈沙坦序貫治療急性心肌梗死合并心力衰竭的臨床療效和安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月至2022 年2 月甘肅省酒泉市人民醫院收治的急性心肌梗死合并心力衰竭患者為研究對象，最終納入80 例符合指征的患者，隨機分為rhBNP 聯合纈沙坦組和rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組，各40 例。納入標準：符合世界衛生組織（world health organization，WHO）制定的急性心肌梗死及心力衰竭診斷標準；心功能達紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）分級Ⅲ-Ⅳ級；心臟彩超左室射血分數≤40%；收縮壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。排除標準：血容量不足及心源性休克者；合并有顯著心臟瓣膜病、嚴重心律失常的患者；合并嚴重肝腎功能不全、呼吸系統疾病等慢性疾病；妊娠期或哺乳期的患者。

1.2 方 法

rhBNP 聯合纈沙坦組和rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組患者入組后均完善相關實驗室及影像學檢查，記錄患者年齡、性別、既往病史、合并用藥、NYHA 心功能分級等一般資料。給予臨床常規治療措施，如對癥給予吸氧、強心、利尿、擴張血管及β受體阻滯劑等治療。rhBNP 聯合纈沙坦組在常規治療基礎上加用rhBNP（商品名新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033）治療，初始劑量為1.5 μg/kg 靜脈注射，隨后0.0075 μg/（kg·min）靜脈滴注72 h，停用rhBNP 當日口服纈沙坦（湖南千金湘江藥業股份有限公司，國藥準字H20103521）治療，80 mg/次，1 次/d，之后逐漸增加劑量直至患者最大耐受劑量作為維持劑量，單次最大劑量不超過160 mg。rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組在rhBNP 聯合纈沙坦組治療基礎上，停用rhBNP 當日口服沙庫巴曲纈沙坦（商品名諾欣妥，北京諾華制藥有限公司分包裝，國藥準字J20190002）治療，50 mg/次，2 次/d，每4 周倍增1 次，目標劑量為200 mg 口服，2 次/d 或個體最大耐受劑量。

1.3 觀察指標

兩組患者均隨訪3 個月，治療前、治療后均完善相關檢查：（1）實驗室檢查：血清N 末端B 型腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、血鉀、血鈉、腎小球濾過率估計值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）等指標；（2）行超聲心動圖檢查，記錄左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室收縮末期 內 徑（left ventricular end -systolic dimension，LVESD）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）。

1.4 統計學分析

使用SPSS 22.0 分析軟件進行數據分析。計量資料以±s 表示，計量資料的兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。等級資料組間比較采用秩和檢驗。計數資料以n（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、性別、心功能分級、合并用藥等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[±s/n(%)]

表1 兩組患者一般資料比較[±s/n(%)]

項目t/χ2 值P 值年齡（歲）性別1.481 0.256男女Ⅲ級rhBNP 聯合纈沙坦組（n=40）66.7±6.2 16 24 21 19 25（62.5）15（37.5）23（57.5）12（30.0）13（32.5）30（75.0）140.8±30.5 89.7±8.3 125.2±22.7 3.8±0.5 136.4±6.8 76.5±8.6 36.5±3.8 8223.2±2103.6 33.3±3.2 54.2±5.6 55.8±4.7 0.793 0.382心功能分級Ⅳ級1.459 0.464高血壓糖尿病高脂血癥合并用藥 β 受體阻滯劑螺內酯利尿劑收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）心率（次/min）血鉀（mmol/L）血鈉（mmol/L）eGFR［mL/（min·1.73m2）］白蛋白（g/L）NT-proBNP（ng/L）LVEF（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組（n=40）65.3±6.8 13 27 17 23 28（70.0）14（35.0）26（65.0）14（35.0）15（37.5）32（80.0）142.2±31.2 91.3±7.9 129.5±21.4 3.7±0.4 137.3±5.6 78.1±8.4 35.8±4.3 8437.4±2215.7 34.5±3.1 53.7±5.3 56.5±4.6 0.928 0.941 0.354 2.753 0.945 1.474 2.253 2.314 1.693 0.647 0.431 0.316 1.354 1.247 3.462 0.721 0.512 0.633 0.627 0.582 0.238 0.603 0.481 0.113 0.257 0.189 0.519 0.687 0.724 0.269 0.291 1.178 0.156 0.197

2.2 兩組患者治療前后NT-proBNP、血鉀、血鈉及eGFR 比較

治療前，兩組患者NT-proBNP、血鉀、血鈉及eGFR 值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后NT-proBNP 值均低于治療前，且rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組治療效果優于rhBNP 聯合纈沙坦組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后的血鉀、血鈉、eGFR 值與治療前比較以及組間治療效果比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP、血鉀、血鈉及eGFR 比較（±s）

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP、血鉀、血鈉及eGFR 比較（±s）

注：rhBNP 聯合纈沙坦組治療前后比較，tNT-proBNP=8.012，P＜0.001，t 血鉀=3.612，P=0.716，t 血鈉=1.742，P=0.341，teGFR=1.565，P=0.235；rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組治療前后比較，tNT-proBNP=7.465，P＜0.001，t 血鉀=6.531，P=0.625，t 血鈉=1.847，P=0.294，teGFR=1.448，P=0.267；兩組治療后比較，tNT-proBNP=6.710，P=0.002，t 血鉀=0.318，P=0.864，t 血鈉=2.140，P=0.178，teGFR=1.573，P=0.218。

組別時間NT-proBNP（ng/L）血鉀（mmol/L）血鈉（mmol/L）rhBNP 聯合纈沙坦組（n=40）rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組（n=40）治療前治療后治療前治療后8223.2±2103.6 4476.8±972.5 8437.4±2215.7 3928.7±947.3 3.8±0.5 3.8±0.4 3.7±0.4 3.9±0.3 136.4±6.8 136.2±5.4 137.3±5.6 136.5±5.7 eGFR［mL/（min·1.73m2）］76.5±8.6 77.8±10.2 78.1±8.4 80.4±10.5

2.3 兩組患者治療前后超聲心動圖指標比較

治療前，兩組患者LVEF、LVESD 及LVEDD 結果比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后LVEF 結果均高于治療前，LVESD 及LVEDD 結果均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），且rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組治療效果均優于rhBNP 聯合纈沙坦組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后超聲心動圖指標比較（±s）

表3 兩組患者治療前后超聲心動圖指標比較（±s）

注：rhBNP 聯合纈沙坦組治療前后比較，tLVEF=3.412，P=0.003，tLVESD=4.231，P=0.022，tLVEDD=3.217，P=0.034；rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組治療前后比較，tLVEF=6.247，P＜0.001，tLVESD=3.275，P=0.019，tLVEDD=3.592，P=0.029；兩組治療后比較，tLVEF=3.172，P=0.001，tLVESD=5.236，P=0.015，tLVEDD=4.116，P=0.041。

組別rhBNP 聯合纈沙坦組（n=40）rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組（n=40）時間治療前治療后治療前治療后LVEF（%）33.3±3.2 42.5±6.8 34.5±3.1 51.2±7.3 LVESD（mm）54.2±5.6 46.4±5.2 53.7±5.3 40.8±5.1 LVEDD（mm）55.8±4.7 49.2±4.2 56.5±4.6 44.8±4.4

3 討 論

急性心肌梗死合并心力衰竭發展的機制主要是心室重構，且與SNS 和RAAS 的過度激活密切相關[7]。在這過程中，心肌細胞的形態和結構發生了變化，心壁收縮運動不協調，心室內血液未能有效清空，使其壓力負荷增加，最終導致整個左心室擴張，心室結構發生改變。相關研究表明心室重構發生在整個心力衰竭的發展過程中，與心力衰竭死亡或住院的風險呈顯著正相關，也是決定心功能和患者預后的主要因素之一[8]。因此一種新的藥物靶點腦啡肽酶被發現，并在大規模臨床試驗中證實有效，成為心力衰竭治療領域的新亮點。抑制腦啡肽酶會增加利鈉肽的水平，可使血管舒張、促進水鈉排泄、降低交感神經興奮性、抑制細胞增殖，從而減輕心肌肥大，具有心腎保護作用[9]。長期隨訪研究表明，相較于ACEI/ARB 類藥物，沙庫巴曲纈沙坦在改善左室功能和縮小心室大小方面更具優勢[10-11]。正如本研究所示，經治療后的心衰患者超聲心動圖相關指標LVEF、LVEDD 等均有改善，且rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組在治療結束后具有更明顯的優勢，提示序貫治療可以更好地改善患者心室功能。

治療心力衰竭的關鍵是逆轉心肌重構，Daubert等人發現，NT-proBNP 濃度的降低與心肌反向重塑和改善預后有顯著的相關性[12]。本研究結果顯示，與rhBNP 聯合纈沙坦組患者相比，rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦組的患者NT-proBNP 濃度更低，超聲心動圖相關指標改善更明顯，因此得出序貫治療優于單獨rhBNP 治療。本研究的主要局限性主要是樣本量較小，隨訪時間較短，而且患者沒有從多個中心招募，更多的患者需要被納入到后續的研究中。因此需要更大的樣本量和多中心的研究來證實研究結果。

綜上所述，rhBNP 聯合沙庫巴曲纈沙坦序貫治療可顯著降低急性心肌梗死合并心力衰竭患者NTproBNP 水平，改善患者的左心室結構，甚至逆轉心室重構，從而改善心功能。