侖伐替尼聯合肝動脈化療栓塞術對中晚期原發性肝癌患者近期療效、T淋巴細胞免疫功能及預后的影響

劉耀鴻,林宜圣,楊榮煥,鐘少波

原發性肝癌早期臨床癥狀多不典型，大多數患者就診時已處于晚期，無法進行根治性手術治療，導致患者臨床療效、預后較差[1]。肝動脈化療栓塞術(TACE)是臨床治療肝癌的姑息療法，可有效阻斷腫瘤血供[2-3]。但TACE治療后患者腫瘤血管再生、側支循環形成風險會大幅增加，故復發、轉移率較高。侖伐替尼作為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制腫瘤增殖、血管生成[4]。目前侖伐替尼已成為肝癌的一線用藥[5]。但目前有關侖伐替尼聯合TACE治療原發性肝癌的報道較少。本研究觀察了侖伐替尼聯合TACE治療中晚期原發性肝癌的臨床價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2017年11月—2020年12月收治的中晚期原發性肝癌104例的臨床資料。納入標準：均經臨床及病理檢查確診為原發性肝癌；臨床資料完整；首次接受TACE治療；巴塞羅那肝癌分期為B、C期。排除標準：二次手術者；存在化療禁忌證；肝功能、凝血功能嚴重障礙者；過敏體質。根據治療方法分為聯合組54例和單一組50例。2組性別、年齡、腫瘤分化程度等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組中晚期原發性肝癌一般資料比較

1.2方法 單一組采用TACE治療，常規股動脈穿刺，觀察肝臟血供情況，灌注奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20213312)80～100 mg+表阿霉素(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20000496)10～20 mg+5-氟尿嘧啶(海南卓泰制藥有限公司，國藥準字H20051626)0.5～1.0 g。栓塞劑選用碘油(煙臺魯銀藥業有限公司，國藥準字H37022398)。聯合組在單一組基礎上聯合侖伐替尼(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20213638)口服治療，根據患者體質量服用(體質量≥60 kg給予12 mg；體質量<60 kg給予8 mg)，1/d。2組均連續治療28 d。

1.3觀察指標

1.3.1近期療效：根據文獻[6]標準進行評估，分為完全緩解、部分緩解、穩定、惡化。總有效率=(完全緩解+部分緩解+穩定)/總例數×100%。

1.3.2T淋巴細胞免疫功能：抽取2組治療前、后清晨空腹靜脈血5 ml，采用流式細胞計數儀(賽默飛世爾，青島)檢測T淋巴細胞亞群(CD3+、CD8+、CD4+)水平，并計算CD4+/CD8+。

1.3.3肝功能：檢測丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)水平。檢測儀器為美國DXC全自動分析儀。

1.3.4預后生存：對2組進行1年隨訪，采用門診或電話隨訪，隨訪至2021年12月。

1.3.5安全性：比較2組不良反應發生率。

2 結果

2.1近期療效 聯合組總有效率高于單一組(P<0. 05)。見表2。

表2 2組中晚期原發性肝癌近期療效比較[例(%)]

2.2T淋巴細胞免疫功能指標 治療后，2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前增高，CD8+較治療前下降，且聯合組上述指標改善程度均優于單一組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組中晚期原發性肝癌治療前后T淋巴細胞免疫功能比較

2.3肝功能指標 2組治療后ALT、AST及TBIL水平均較治療前降低，且聯合組低于單一組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組中晚期原發性肝癌治療前后肝功能指標比較

2.4不良反應及1年生存率比較 單一組發生不良反應5例(10.00%)，其中疲乏2例，食欲減退3例；聯合組發生不良反應10例(18.52%)，其中高血壓4例，腹瀉3例，疲乏2例，食欲減退1例。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組不良反應經對癥處理后均緩解或完全消失。單一組1年生存32例(64.00%)，聯合組1年生存46例(85.19%)。聯合組1年生存率高于單一組(P<0.05)。

3 討論

目前有關原發性肝癌的具體發病機制、病因尚未明確，但認為可能與遺傳、肝炎、肝硬化等有關[7-9]。目前臨床治療肝癌的方法包括手術、TACE、化療及放療等，其中TACE被公認為非手術治療原發性肝癌及術后復發患者的首選方法[10-13]。TACE可有效阻斷供應病灶血管，具有一定療效，但其無法徹底將腫瘤細胞殺死。惡性腫瘤的發展與新生血管存在密切聯系，TACE聯合靶向血管生成抑制藥可有效阻止血管新生[14-15]。KONG等[16]指出，侖伐替尼具有較強的抗血管生成活性，從而抑制腫瘤生長。本研究結果發現，聯合組總有效率、1年生存率均高于單一組，與既往研究結果基本一致，提示TACE聯合侖伐替尼治療原發性肝癌可增強療效，改善患者預后，但其具體作用機制有待進一步探討。

惡性腫瘤的發生、發展與免疫功能具有密切聯系，尤其是T淋巴細胞誘導的細胞免疫在調節與腫瘤相關的免疫過程中具有重要作用，可產生多種免疫抑制活性物質[17-18]。VOSSHENRICH等[19]報道發現，細胞免疫是對抗腫瘤的免疫調節方式，涉及的細胞主要為CD3+、CD4+及CD8+介導的免疫應答。亦有報道顯示，CD4+/CD8+的變化與腫瘤直徑呈反比，可作為評估免疫功能的指標[20]。本研究結果顯示，聯合組T淋巴細胞免疫功能改善程度優于單一組。提示聯合治療可更有效改善患者機體免疫功能紊亂。考慮其原因可能與聯合用藥起到協同作用，更能減輕腫瘤負荷有關；同時侖伐替尼可降低腫瘤組織中單核細胞、巨噬細胞水平，提高CD8+ T淋巴細胞水平，進而起到免疫調節作用。此外，國內外有相關報道顯示，受多種因素影響，如碘油栓塞劑的使用等，介入治療后患者短期內可能會出現肝功能降低[21-22]。本研究發現，治療后，聯合組肝功能指標改善程度優于單一組，提示侖伐替尼可有效改善原發性肝癌患者肝功能，減輕TACE后肝功能損傷，與AKO等[23]報道結果一致；2組不良反應發生率比較差異無統計學意義，且患者均可耐受。但袁冰等[24]發現，TACE聯合靶向血管生成抑制劑治療會增加患者不良反應，本研究結果與其報道不一致。推測原因可能與納入樣本量、患者自身體質等因素有關。

綜上所述，侖伐替尼聯合TACE治療原發性肝癌效果顯著，可改善患者T淋巴細胞免疫功能、肝功能，延長患者生存期。