不對稱脫羧加成反應研究進展

武京杰

（溫州大學 化學與材料工程學院，浙江 溫州 325035）

手性普遍存在我們身邊，是生物體的基本組成部分。由于R、S 構型的藥理活性不一致，藥品監督管理機構要求上市的藥物是單一的有效構型。近年來，人們對手性藥物以及手性功能材料的需求日益增多。而目前獲取這些手性化合物的主要途徑通過人工合成，其中不對稱催化和手性拆分是獲得手性化合物最直接和有效的方法[1]。

Aldol-脫羧反應是獲得手性羧酸衍生物重要途徑之一。在自然界普遍存在各種脫羧反應，因此許多課題組以此為出發點研究了不同種類的不對稱脫羧加成反應，希望以此能得到高對映選擇性、高效率的手性羧酸衍生物[2-7]。圖1為一些手性羧酸衍生物的結構式。

圖1 一些手性羧酸衍生物的結構式

早期不對稱aldol-脫羧反應主要集中于在活性較高的丙二酸單硫酯、β-酮酸、氰基乙酸等。近幾年來利用丙二酸及其衍生物作為親核試劑，進行aldol-脫羧反應得到寬泛的研究，單邊氧酯類的手性分子普遍存在自然界中，可以通過丙二酸單邊氧酯進一步反應得到其衍生物。而丙二酸單邊酯在脫羧構建的手性β-羥基酯有其重大的藥物價值，因而活性較低的丙二酸單邊氧酯的脫羧反應具有較高的應用前景。

1 丙二酸類脫羧反應

2004年，Franco Cozzi 課題組首次報道了丙二酸單邊硫酯與醛類化合物的反應。當反應在催化量的銅（II）鹽、手性酒石酸衍生的雙苯并咪唑和非手性堿的情況下進行時，向醛中添加丙二酸半硫酯得到了39%的對映選擇性。最終實現了丙二酸單邊硫酯與脂肪醛和芳香醛化合物的aldol-脫羧反應。該反應缺點在于僅得到中等收率及較低的對映選擇性。但對于后面丙二酸類不對稱脫羧加成反應探究具有一定的指導性作用[8]。圖2為丙二酸單邊硫酯的aldol-脫羧反應式。

圖2 丙二酸單邊硫酯的aldol-脫羧反應式

2007年，Matthew D.Shair 課題組報道了銅（II）催化甲基丙二酸單硫酯烯醇化aodol-脫羧反應，更重要的是他們對于醛的加成、脫羧和β-羥基烯酸的質子化作用機理做出了解釋，他們通過核磁共振技術監測了該反應的過程，證明了此反應的轉化是先加成后脫羧的步驟。通過對金屬、配體、溶劑、溫度等反應因素的考察，在比較溫和的條件下，得到了對映選擇性高的β-羥基硫酯產物[9]。圖3為

圖3 銅（II）催化甲基丙二酸單硫酯烯醇化aodol-脫羧反應

2011年，Norio Shidta 課題組同樣報道了丙二酸單硫酯的aldol-脫羧反應，而區別在于將該反應的受體由原來的普通脂肪醛與芳香醛拓寬到靛紅及其衍生物。他們利用金雞納堿衍生物催化作用下，通過對催化劑、溶劑、溫度、添加劑等反應因素的考察，在室溫的條件下，實現了丙二酸單硫酯與靛紅衍生物的加成-脫羧反應，得到了90%以上的對映選擇性和90%以上的收率β-羥基硫酯產物[10]。他們實現了一種單邊硫酯高度對映選擇性脫羧反應，且所得產物可轉化為手性氟氨醇。這是第一個關于對映體選擇性合成（?）-氟氨醇B 的報道。圖4為丙二酸單硫酯與靛紅衍生物的加成-脫羧反應。

圖4 丙二酸單硫酯與靛紅衍生物的加成-脫羧反應

圖5 鎳（II）與唑啉配體配位催化丙二酸與色胺酮和靛紅及其衍生物的反應

圖6 丙二酸單邊酯和芳香醛酮與脂肪醛酮的不對稱aldol-脫羧反應

2021年，蔣俊課題組報道了利用了五水合醋酸鎳（II）與唑啉配體配位催化體系，實現單邊內酯與不飽和酮、醛、靛紅類底物的不對稱aldol-脫羧反應，通過對唑啉配體、溶劑、溫度、添加劑等反應因素的考察，在比較溫和的條件下，實現了反應收率及立體選擇性的良好控制，得到了一系列β-羥基內酯類化合物[13]。此外，利用氮甲基苯胺對產物進行開環反應，可得到多取代1,4-二醇化合物；在鈀碳氫化條件下可將α取代的β-羥基內酯轉化成為脂肪族的手性叔醇。圖7為五水合醋酸鎳（II）與唑啉配體配位催化體系下的aldol-脫羧反應。

圖7 五水合醋酸鎳（II）與唑啉配體配位催化體系下的aldol-脫羧反應

2 結束語

目前已經有大量課題組對不對稱加成-脫羧反應進行了研究，已經實現了丙二酸及丙二酸單邊酯酯為親核試劑的不對稱aldol-脫羧反應，在相對溫和的條件下，實現了一系列合成手性羧酸衍生物方法。如今1,3-二羧酸類化合物給體主要集中在活性較高的丙二酸單硫酯、丙二酸等，相對活性較低的丙二酸單邊酯、丙二酸單邊內酯的相關研究依然較少。然而手性內酯類結構在藥物和天然產物等活性分子廣泛存在。雖然可以通過硫酯衍生物進一步脫硫轉化為β-羥基氧酯，但是缺乏原子經濟性[14-20]。目前合成手性內酯的方法研究卻主要局限在烯醇硅醚參與多官能化內酯的官能團轉化中。然而，直接利用單邊內酯反應存在的問題在于內酯羰基的α-位質子酸性較低，導致其在通常條件下難以烯醇化；此外，內酯在親核反應條件下存在開環的可能性，給帶來了一定的困難；在此基礎上，目前已經實現類丙二酸單邊內酯的反應，但仍然存在其底物局限性的問題。因此，利用催化不對稱方法實現內酯類化合物的α-位直接官能化[20-25]，實現反應的普適性仍具挑戰性，這也吸引了眾多課題組為之不懈努力[25-31]。