4q31.1q35.2微重復伴15q26.3微缺失綜合征1例

王麗容 周娟 黃海英

染色體微缺失微重復綜合征是一類較常見的染色體病，其檢測在兒科、出生缺陷的防控和腫瘤領域有極其重要的意義[1～3]。臨床主要通過產前診斷來避免因染色體異常導致的嚴重缺陷的胎兒出生。染色體微陣列分析（Chromosome microarray analysis technology，CMA）是一種全新的分子核型分析技術，在產前診斷中發揮重要作用[4～6]。4q31.1q35.2 微重復伴15q26.3 微缺失，是一種罕見的微重復微缺失綜合征。我院收治的1 例該綜合征新生兒主要表現為呼吸困難、喂養困難、宮外生長發育遲緩，小頜畸形，四肢短小，雙手通貫掌，先天性心臟畸形，于出生2月時死亡，現具體報道如下。

1 臨床資料

患兒，女，出生20+小時，因“胎齡35+2周出生后氣促、哭聲小20+小時”于2021年4月19日由當地醫院轉入我院，在當地醫院嘔吐淡紅色胃內容物1 次。患兒系第4 胎第4 產。第1 胎為女性，足月娩出，出生體重1 800g，出生時合并四肢畸形，1+月后因呼吸困難住院治療，發現嚴重先天性心臟病，病重救治無效后死亡；第2 胎為男性，體健；第3 胎為女性，產檢時四維彩超提示先天性心臟病，生后患有腭裂，先天性心臟病（具體不詳），1 歲左右復查心臟彩超正常，腭裂經手術治療后好轉；本例患兒胎齡35+2周，經陰道娩出，羊水清亮，Apgar 評分：1分鐘9 分，5 分鐘9 分，BW 1 900g，母孕期無特殊病史，否認孕早期感染病史及孕期毒物和放射線接觸史，產檢時行四維彩超發現胎兒心臟畸形，行胎兒CMA 未見異常。患兒父親第15 號染色體異常（具體不明），體健，患兒姑姑體健。入院查體：T 36.0℃，P 141 次/ 分，R 55 次/ 分，BP 62/30mmHg，頭 圍28.5cm，體重1 900g，身長41cm，神清，反應可，彈足底3 下哭聲較小，聲音嘶啞，鼻梁低平，小下頜，無唇腭裂、舌后墜。頸短，雙肺呼吸音稍粗，未聞及羅音，四肢短小，雙手通貫掌，心、腹體查未見明顯異常，四肢肌張力正常，原始反射存在。2021年4月19日當地醫院血氣分析示pH 7.19，PaO258mmHg，PaCO252.5mmHg，16.3mmol/L，BE -7.6mmol/L，凝血常規正常。入院后查血氣分析示pH 7.34，PaO291mmHg，PaCO225mmHg，16.9mmol/L，BE -10.2mmol/L，Lac 8.2mmol/L，血常規、血生化、心肌酶正常，C 反應蛋白8.2mg/L。入院后予禁食、留置胃管、生理鹽水擴容、多巴胺改善微循環、青霉素防治感染、靜脈營養等治療，復查血氣分析正常。入院第2 天無胃出血，予早產兒配方奶5ml q3h 喂養，吸吮能力較差，吞咽功能不協調，部分奶需鼻飼，吮奶時有經皮血氧飽和度下降至83%左右，休息后緩解，偶有嘔吐淡綠色胃內容物。4月22日顱內彩超未見明顯異常，心臟彩超示卵圓孔未閉、動脈導管未閉，胃、十二指腸彩超未見明顯異常聲像。4月23日出現氣促，輕度吸凹征，予高流量氧療，行胸片示雙肺紋理增多增粗，雙下肺野可見小斑點狀模糊影，心膈未見異常。5月3日在高流量氧療下，氣促、吸凹加重，予無創呼吸機輔助呼吸，復查胸片示心肺未見明顯異常。甲狀腺功能、新生兒疾病篩查（52 項）結果正常。懷疑心臟原因導致呼吸困難可能，5月8日復查心臟彩超示先天性心臟病：房間隔缺損，右心大，三尖瓣輕度反流。經無創呼吸機及高流量吸氧治療后，呼吸困難好轉，呼吸仍輕微增快。5月12日外周血染色體檢查示46，XX，add（15） （q26.2），進一步行CMA。5月13日復查心臟彩超示先天性心臟病：房間隔缺損、室間隔缺損；冠狀靜脈竇增寬、右心大：部分型肺靜脈異位引流？三尖瓣輕度反流。胸部CT 示雙肺散在炎癥。建議轉上級醫院進一步確診，必要時手術治療，但家長拒絕。患兒經精心喂養后，吸吮能力和吞咽功能逐漸好轉，予早產兒配方奶45ml q3h 喂養，可分次自吮完成，吮奶時偶有氧飽和度下降，休息后可自行恢復，住院32 天后家長要求出院，出院時體重2 210g，位于P3 以下，存在宮外發育遲緩，新生兒行為測定35 分。6月4日CMA 檢測報告示chr4q31.1q35.2 處存在約50.9Mb 重復（見圖1），為臨床致病性拷貝數變異。在chr15q26.3 處存在約3.3Mb 缺失（見圖2），為臨床致病性拷貝數變異。出院后隨訪，家屬訴患兒于出生2月時死亡。

圖1 chr4q31.1q35.2 重復片段細節圖

圖2 chr15q26.3 缺失片段細節圖

2 討論

染色體微缺失微重復綜合征是一類較常見的染色體病，目前，應用于微缺失微重復綜合征的檢測技術主要包括熒光原位雜交、染色體微陣列芯片、實時熒光PCR、多重連接依賴探針擴增和高通量測序等[1，2]。CMA 是一種全新的分子核型分析技術，能夠檢出100kb 以下的拷貝數變異，除了能檢出非整倍體異常，還能檢測染色體核型分析無法發現的低水平拷貝數變異、雜合性缺失等拷貝數正常的染色體異常，進一步檢測出染色體微缺失或者微重復所涉及的基因、發生位置及片段大小[4]。CMA檢測能顯著提高染色體拷貝數異常的檢出率，隨著技術的不斷提高和數據的不斷積累，CMA 檢測技術將在產前診斷中發揮重要作用，也為產前臨床咨詢中正確評估胎兒的預后，為孕婦是否繼續妊娠提供更客觀的理論依據[5～10]。目前CMA 技術廣泛應用于診斷染色體的重復與丟失中，但有關4q31.1q35.2 微重復伴15q26.3 微缺失病例目前尚無報道。研究表明15q26 染色體末端缺失與產前和產后生長受損、發育遲緩、畸形特征和骨骼異常有關，除此之外，還可能存在主動脈根部擴張、新生兒淋巴水腫和皮膚發育不全的潛在危險[11]。

本研究中，患兒出生后臨床表現為特殊面容（小下頜）、四肢短小、雙手通貫掌、呼吸困難、喂養困難、宮外生長發育遲緩及先天性心臟畸形。CMA 檢測報告示chr4q31.1q35.2 處存在約50.9Mb 重復，該重復可能引起患兒生長發育遲緩、智力低下、小頭畸形、特殊面容等臨床癥狀。在chr15q26.3 處存在約3.3Mb 缺失，該缺失可能引起生長發育遲緩、身材矮小、小頭畸形、先天性心臟異常、智力低下、面容畸形（小頜畸形，三角臉）、四肢畸形（肘外翻，短指）等臨床癥狀，與本例患兒臨床表現相符，根據隨訪結果，患兒于出生2月時死亡，提示4q31.1q35.2微重復伴15q26.3 微缺失預后可能較差，若該夫婦再生育，建議遺傳咨詢，夫妻雙方進行傳統核型分析檢測（高分辨）或FISH 檢測以明確患者致病片段的成因是新生突變還是遺傳于平衡異位的父母，以對再次生育做遺傳風險評估，利用CMA 檢測手段進行產前診斷以避免因染色體異常導致嚴重缺陷的胎兒出生，避免給家庭帶來沉重的經濟及心理負擔，這也是出生缺陷防控策略的二級預防措施[5]。

綜上，我們分析了14q31.1q35.2 微重復伴15q26.3微缺失的臨床表型，發現CMA 檢測提高了染色體異常的產前診斷率，為產科醫生的產前咨詢提供依據。