腦卒中后抑郁非藥物療法的研究進展

腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是指發(fā)生在腦卒中后，表現(xiàn)出腦卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失、無愉快感、睡眠障礙等為特征的情感障礙綜合征，常伴軀體癥狀

。卒中后抑郁是卒中后常見的并發(fā)癥之一，約1/3的腦卒中病人在腦卒中后不同時期出現(xiàn)抑郁癥狀，5年內(nèi)累積發(fā)病率為39%～52%

。有研究表明，與無抑郁的腦卒中病人相比，腦卒中后抑郁病人日常生活活動方面有更嚴重的缺陷，功能康復預后更差，認知缺陷更嚴重，致殘率、復發(fā)率、死亡率均更高

。國內(nèi)外腦卒中康復相關指南均將腦卒中后抑郁的篩查和治療作為一級推薦

。當前，腦卒中后抑郁的治療方法包括藥物治療與非藥物治療，臨床應用均有不同程度的效果，但藥物治療存在起效慢、療程長、副作用大等問題。近年來，作為藥物治療的替代或輔助療法，非藥物治療受到越來越多的關注與研究。本研究就當前非藥物治療腦卒中后抑郁的主要研究進展進行綜述。

1 心理治療(psychological therapy)

心理治療在預防和治療腦卒中后抑郁中發(fā)揮重要作用，僅次于藥物治療。2016年腦卒中后抑郁臨床實踐的專家共識指出，所有腦卒中病人均應接受個體化的心理支持、健康教育等，應將心理治療作為首選方法，其中癥狀較重，嚴重影響康復、日常生活及社會功能等可考慮藥物治療和(或)聯(lián)合心理

。心理治療方法眾多，包括認知行為療法(cognitive behavior therapy,CBT)、動機性訪談(motivational interviewing,MI)、正念干預(mindfulness based interventions,MBIs)、社會支持與健康教育等。有研究表明，認知行為療法對中度及以上的抑郁癥有較好療效

。Wang等

納入23項隨機對照試驗的薈萃分析結果顯示，認知行為療法單獨使用或與抗抑郁藥聯(lián)用均可緩解病人抑郁癥狀，且在焦慮、功能缺陷和神經(jīng)恢復方面也有改善作用。Cheng等

對動機性訪談應用于腦卒中后抑郁病人的隨機對照試驗進行了系統(tǒng)綜述，共納入411例研究對象，結果顯示，動機性訪談在減少腦卒中后抑郁病人病死率方面沒有顯著作用，但接受動機性訪談的病人在3個月和12個月隨訪時較常規(guī)照護組情緒穩(wěn)定。一項薈萃分析結果表明，正念干預結合常規(guī)治療更有利于腦卒中后抑郁癥狀的緩解

。一項隨機對照試驗探究了社會支持與健康教育對腦卒中后抑郁的影響，研究發(fā)現(xiàn)，在每周2次為期8周的連續(xù)康復治療基礎上給予病人10 min與康復相關的信息支持和情感支持較常規(guī)康復鍛煉有更好的療效。心理干預對預防和治療腦卒中后抑郁顯示出有效性，且無不良反應，但療效可能取決于醫(yī)護人員的經(jīng)驗或?qū)I(yè)知識。臨床醫(yī)護人員對心理健康的持續(xù)關注和支持有助于腦卒中后抑郁的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，利于提高腦卒中病人身心健康水平。

2 無抽搐電休克治療(modified electroconvulsive therapy，MECT)

電休克治療(electroconvulsive therapy，ECT)是通過顱外局部電流刺激誘發(fā)大腦皮層放電達到治療精神疾病目的的物理療法。電休克治療于20世紀30年代開始應用于臨床，50年代初肌肉松弛劑與麻醉劑地引入，避免了肢體抽搐等并發(fā)癥的發(fā)生，即發(fā)展成為無抽搐電休克治療，逐漸成為全球范圍內(nèi)精神疾病治療的關鍵方法

。無抽搐電休克治療腦卒中后抑郁的可能機制是引起血漿中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)濃度升高，對神經(jīng)可塑性有激活效應，改善了抑郁病人腦局部低灌注情況等

。幾十年的研究發(fā)現(xiàn)，電休克治療不僅可以緩解腦卒中后抑郁病人的抑郁癥狀和改善主動記憶、認知能力及生活質(zhì)量，還可以降低腦卒中后抑郁的復發(fā)率，且普遍耐受性良好，為有嚴重自殺傾向、藥物不耐受及難治性腦卒中后抑郁病人提供了有效的治療手段，與藥物治療、心理治療并稱卒中后抑郁三大治療方法。在全球范圍內(nèi)無抽搐電休克治療相關死亡率僅為0.002 1%

，可見其安全性較高，但由于電休克所需電流較大，會影響大腦深部而導致一定程度的神經(jīng)認知損害，故不宜作為首選治療，并且在開始治療前需要對病人進行全面評估，如有心臟病禁忌做該項治療

。

3 磁抽搐治療

磁抽搐治療是利用磁場作用于腦組織誘發(fā)大腦皮層放電產(chǎn)生類似電休克治療效果的新型物理治療方法。磁抽搐治療在大腦中產(chǎn)生的電流集中刺激特定大腦區(qū)域產(chǎn)生抽搐發(fā)作，相較于電休克治療，在空間定位上更加局限與精準，有利于減少對神經(jīng)認知的影響

。部分臨床研究已經(jīng)證明磁抽搐治療產(chǎn)生的認知損傷較少

。但由于技術限制，磁抽搐治療較難產(chǎn)生與電休克治療相當?shù)碾娏髅芏龋势鋺猛茝V存在困難，目前磁抽搐治療的臨床研究主要集中在抑郁發(fā)作病人中，尚未正式應用于臨床工作

。

4 非侵入性腦刺激(noninvasive brain stimulation,NIBS)

非侵入性腦刺激技術是利用磁場或電能作用于大腦，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性，加速誘導神經(jīng)可塑性的技術，包括經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)

。

1.4 統(tǒng)計學分析 HaploView 4.2軟件進行SNPs的 Hardy-Weinberg平衡、連鎖不平衡水平(LD)分析。SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析入組人群與其他地區(qū)人群的差異，χ2檢驗分析基因型及等位基因頻率的統(tǒng)計學意義，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

采用帶漫反射附件的NICONET5700型傅立葉變換紅外光譜儀[5]，對樣品進行了4 000～400 cm-1范圍內(nèi)的漫反射光譜測試；測試條件為掃描16次，分辨率為4 cm-1。對同一種樣品又做了多角度測試，樣品的漫反射紅外光譜見圖5。

4.1 經(jīng)顱磁刺激

重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是按照特定頻率連續(xù)發(fā)放多個脈沖刺激模式，分為高頻和低頻模式，高頻重復經(jīng)顱磁刺激(≥1 Hz)增強神經(jīng)細胞的代謝，增強大腦皮質(zhì)興奮性；低頻重復經(jīng)顱磁刺激(<1 Hz)則能抑制神經(jīng)細胞的代謝，降低皮質(zhì)興奮性

。其治療腦卒中后抑郁的具體機制尚不明確，目前認為重復經(jīng)顱磁刺激與促進血漿中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子濃度增加、皮層或特定神經(jīng)網(wǎng)絡中的葡萄糖代謝增強、神經(jīng)生化效應的調(diào)控、神經(jīng)再生等有關

。近年來,重復經(jīng)顱磁刺激已被普遍應用于神經(jīng)精神疾病的輔助治療中，在重度抑郁癥的治療上為A級推薦

。一項在腦卒中后抑郁中使用重復經(jīng)顱磁刺激的研究表明，在抗抑郁藥試驗無反應的病人中，該療法具有顯著療效

。大腦左側背外側前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex,DPC)參與正性情緒的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)，右側大腦左側背外側前額葉皮質(zhì)參與負性情緒的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)，而腦卒中后抑郁病人左側大腦左側背外側前額葉皮質(zhì)功能異常減弱，右側則增強。因此，可利用高頻重復經(jīng)顱磁刺激興奮左側大腦左側背外側前額葉皮質(zhì)，低頻重復經(jīng)顱磁刺激抑制右側大腦左側背外側前額葉皮質(zhì)，均有治療腦卒中后抑郁的作用

。Shen等

對22項隨機對照試驗，共1 764例研究對象進行薈萃分析，結果顯示，重復經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后抑郁有積極作用，治療持續(xù)時間為4周，大多數(shù)研究刺激部位為左側大腦左側背外側前額葉皮質(zhì)，但關于最佳刺激參數(shù)，如刺激部位、頻率、強度、持續(xù)時間，仍然缺乏統(tǒng)一性。最近的一項系統(tǒng)評價和薈萃分析表明，重復經(jīng)顱磁刺激是腦卒中后抑郁的有效治療方法，進一步亞組和敏感性分析表明，重復經(jīng)顱磁刺激在亞洲的效果可能比在北美的效果更好

。重復經(jīng)顱磁刺激具有無痛、安全、無創(chuàng)等優(yōu)點，易被病人接受。

經(jīng)顱直流電刺激是一種通過海綿電極對大腦施加微弱直流電(1～2 mA)的非侵入性腦刺激技術

，電極分為陽極和陰極，陽極誘導神經(jīng)細胞靜息膜電位發(fā)生去極化，大腦皮質(zhì)興奮性增強；陰極誘導超極化，皮質(zhì)興奮性減弱

。治療時通常將左側大腦左側背外側前額葉皮質(zhì)作為陽極作用位點，右側大腦左側背外側前額葉皮質(zhì)作為陰極作用位點，左側大腦左側背外側前額葉皮質(zhì)連接陽極刺激點增強大腦皮層的興奮性，右側大腦左側背外側前額葉皮質(zhì)連接陰極抑制皮層興奮性，從而緩解抑郁癥狀

。經(jīng)顱直流電刺激對腦卒中后抑郁有積極作用的機制可能是經(jīng)顱直流電刺激促進了神經(jīng)元重塑、皮質(zhì)區(qū)域代謝活動增強、腦血流改變等，此外，一些神經(jīng)營養(yǎng)因子和免疫炎性因子水平被認為與經(jīng)顱直流電刺激的作用有關

。目前，經(jīng)顱直流電刺激已被用于治療重度抑郁癥。Bueno等

最先報道了經(jīng)顱直流電刺激對腦卒中后抑郁的情緒和認知影響，之后也有隨機對照試驗研究。Valiengo等

評估了48例腦卒中后抑郁病人接受經(jīng)顱直流電刺激與空白治療的療效，結果顯示兩組病人漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分差異有統(tǒng)計學意義，兩組治療過程中均無不良反應發(fā)生，表明經(jīng)顱直流電刺激治療腦卒中后抑郁安全、有效。An等

研究證實，經(jīng)顱直流電刺激在腦卒中康復過程中的應用可以改善病人的抑郁癥狀和生活質(zhì)量。經(jīng)顱直流電刺激具有經(jīng)濟、便攜、無創(chuàng)、耐受性高、副作用少等優(yōu)點，在臨床上應用廣泛。

4.2 經(jīng)顱直流電刺激

經(jīng)濟因素對于會計準則的發(fā)展起著決定性的因素，在發(fā)達的資本主義國家(美國，英國，)中，經(jīng)濟體系與市場規(guī)則完善，會計職能較為健全，市場自身的需求對會計職能和方法提出了更多要求，不斷使其會計準則朝著縱向發(fā)展，更加容易和國際會計準則契合，但反觀發(fā)展中國家(中國，印度)，市場規(guī)則有待健全，經(jīng)濟體系并不完善，企業(yè)經(jīng)營有著較多的不規(guī)范，因而對會計準則的職能要求并不像資本主義國家那樣高，因此對于國際會計準則的運用有著較大難度。

5 高壓氧治療(hyperbaric oxygen treatment,HBOT)

高壓氧治療是一種在高于正常大氣壓的壓力下為病人提供100%氧氣的療法

，廣泛用于一氧化碳中毒、突發(fā)性耳聾、創(chuàng)傷性腦損傷和血管性癡呆等疾病病人。一些臨床研究已證實，高壓氧治療也可用于治療腦卒中后抑郁。高壓氧通過提高腦卒中病人大腦氧供，能夠營養(yǎng)神經(jīng)，減少神經(jīng)功能繼發(fā)性損傷，促進神經(jīng)功能的修復，另外，高壓氧能減輕神經(jīng)炎癥，抑制5-羥色胺攝取作用，進而改善病人抑郁癥狀

。Cao等

的隨機對照試驗比較了單純高壓氧治療與抗抑郁藥物治療腦出血康復期抑郁的療效，在治療前和治療后4周，通過HAMD量表和神經(jīng)功能缺陷評分評估療效，結果顯示兩組總療效和HAMD評分差異均有統(tǒng)計學意義(

<0.05)，兩組治療前后HAMD評分差異也均有統(tǒng)計學意義(

<0.05)，證明高壓氧治療可顯著改善腦出血康復期抑郁程度，促進神經(jīng)功能恢復，單純高壓氧治療較常規(guī)口服抗抑郁藥物可改善腦卒中后抑郁癥狀。Dong等

研究發(fā)現(xiàn)，藥物治療聯(lián)合高壓氧治療腦卒中后抑郁的總有效率高于單純的藥物治療或高壓氧治療。尹俊雄等

的薈萃分析納入12項隨機對照試驗，9項研究比較了高壓氧治療與常規(guī)康復治療對腦卒中后抑郁的療效，3項研究將高壓氧治療與一種抗抑郁藥聯(lián)用，結果顯示,高壓氧治療組HAMD評分與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(

<0.05)，說明高壓氧對腦卒中后抑郁有一定的療效，且尚無嚴重不良反應。最新的高壓氧治療腦卒中后抑郁的系統(tǒng)評價和薈萃分析結果顯示，對于腦卒中后抑郁病人，高壓氧治療與更高的應答率、降低抑郁嚴重程度、減輕神經(jīng)功能缺損、改善身體功能和減少不良事件有關

。高壓氧治療無明顯毒副作用，安全性高，在腦卒中后抑郁治療上的應用值得進一步研究。

6 針灸治療

應急處理的核心，就是盡快將出現(xiàn)故障的設備恢復到正常的生產(chǎn)活動中。人工智能設備最顯著的特點就是效率高。人工維修操作由于長時間的機械化作業(yè)，準確度會下降，容易出現(xiàn)失誤，尤其是對于高精度的加工設備而言，這都是影響維修設備的主要因素。

針灸是在中醫(yī)學理論指導下，以經(jīng)絡理論和陰陽氣血的平衡為基礎，用針穿刺人體穴位的治療方法。有研究表明，針灸治療可能通過促進腦組織的修復和神經(jīng)功能的改善，提高腦卒中后抑郁病人血漿中腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的含量，調(diào)控部分激素水平及炎癥細胞因子表達，調(diào)節(jié)腸道菌群等可能機制，改善病人的抑郁狀態(tài)

。臨床上大量試驗證明，針灸治療腦卒中后抑郁療效顯著，甚至優(yōu)于抗抑郁藥物，且無明顯不良反應，具有較高的臨床應用價值。Chen等

研究表明，早期針灸干預不僅能促進腦卒中病人神經(jīng)功能的康復，而且能有效降低腦卒中后抑郁的發(fā)生率。周歆等

進行了針灸治療腦卒中后抑郁臨床療效研究的系統(tǒng)評價和薈萃分析，共納入19項隨機對照試驗，結果顯示，治療前后HAMD評分變化情況說明在改善腦卒中后抑郁病人抑郁狀態(tài)及降低5-羥色胺的再攝取方面針刺治療優(yōu)于抗抑郁藥物治療，且安全性相較于抗抑郁藥物更好。一項隊列研究納入了8 487例新診斷為腦卒中病人,其中1 036例病人給予5次以上針灸治療，1 053例病人給予1～5次針灸治療，6 398例未給予針灸治療，結果發(fā)現(xiàn)，針灸治療可降低了腦卒中病人患抑郁癥的風險,提示腦卒中后針灸治療可以預防腦卒中后抑郁的發(fā)生,但仍需更多的研究證實該結論

。針灸治療在腦卒中后抑郁預防和治療上均顯示了較好的療效，但缺少標準化治療方案的循證依據(jù)，仍需進一步研究與應用。

7 虛擬現(xiàn)實技術(virtual reality，VR)

虛擬現(xiàn)實技術以計算機為載體，結合傳感器、多媒體、圖片合成與人工智能等多種技術，模擬真實事物的虛擬環(huán)境，使用戶沉浸于特定的環(huán)境中，獲得視覺、聽覺、觸覺，甚至嗅覺的真實反饋

。既往研究證明了虛擬現(xiàn)實作為一種通過激活運動學習過程支持腦卒中后神經(jīng)康復過程方法的有效性

。Calabrò等

在評估虛擬現(xiàn)實技術應用療效時考慮了心理因素，使用HAMD量表作為次要結果評估病人抑郁狀態(tài)，最終評估顯示抑郁程度顯著減輕。Song等

分析了使用虛擬現(xiàn)實游戲進行訓練對平衡和步態(tài)能力以及腦卒中病人的心理特征的影響，并與測力計訓練的效果進行了比較，兩組均接受為期8周的訓練，每天30 min，每周5次，兩組的情緒均有改善，虛擬現(xiàn)實技術組病人的情緒改善更大(

<0.05)。虛擬現(xiàn)實技術可根據(jù)腦卒中病人不同情況聯(lián)合不同的療法對癥支持治療。楊榮等

研究結果提示，在常規(guī)干預基礎上結合虛擬現(xiàn)實技術可以更好地改善病人腦卒中后焦慮、抑郁心境，改善病人的認知能力和睡眠質(zhì)量，提高腦卒中后抑郁病人的生活質(zhì)量。孫燕等

使用心理干預聯(lián)合虛擬現(xiàn)實技術改善腦卒中后抑郁病人的抑郁癥狀，其研究對象平均年齡為50歲左右，結果顯示,虛擬現(xiàn)實技術對腦卒中后抑郁的改善作用并未受到病人年齡的局限，具有較好的外推性。有研究采用高壓氧療與虛擬現(xiàn)實技術聯(lián)合改善腦卒中后抑郁合并上肢偏癱病人的情緒及運動能力，取得了良好效果

。可見虛擬現(xiàn)實技術在腦卒中病人軀體功能及心理功能的康復過程中都能起到良好的輔助功能，有較好的應用前景。

8 運動療法

運動不僅對腦卒中病人的康復和復發(fā)的預防上有積極作用，也能很好地改善其情感障礙。有研究表明，血漿中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在腦卒中后抑郁發(fā)病機制中尤為重要，運動可以調(diào)節(jié)血漿中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和血漿中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子前體的相對水平，促進海馬神經(jīng)發(fā)生，改善腦卒中后情感障礙

。McDonnell等

的一項橫斷面研究調(diào)查了定期鍛煉與改善情緒和生活質(zhì)量的相關性，研究對象分為3組，腦卒中后定期鍛煉組、腦卒中后未進行定期鍛煉組和健康老年人組，結果顯示，與腦卒中后不進行定期鍛煉的人相比，定期鍛煉的腦卒中后病人在壓力水平和抑郁程度上要低得多。Eng等

為評估運動是否對腦卒中后抑郁有效納入13項隨機對照試驗，涉及1 022例病人，該研究納入標準不限制運動類型、地點、強度、頻率或持續(xù)時間，對照組則未接受任何運動干預，研究結果顯示，運動是預防或減少亞急性和慢性腦卒中病人抑郁癥狀的一個潛在的有效治療方法。我國學者Zou等

的薈萃分析表明，身心運動，如太極拳、八段錦、瑜伽和氣功等可以改善腦卒中后病人的抑郁狀態(tài)，提高日常生活能力和活動能力。運動是一種非常常見、方便、無創(chuàng)且相對便宜的治療形式。目前，對于腦卒中后抑郁病人的運動時間、類型、強度和持續(xù)時間等尚無共識，需要更多證據(jù)為腦卒中后抑郁實踐提供指導。

9 音樂療法

音樂療法是指當個體處于患病狀態(tài)時，以音樂活動作為媒介，改善個體身心健康的治療手段

。音樂元素通過刺激大腦皮質(zhì)下的腦干網(wǎng)狀結構及非特殊物質(zhì)反射系統(tǒng)，促進人體分泌多巴胺、內(nèi)啡肽等神經(jīng)遞質(zhì)，使呼吸減慢，心率、血壓下降，產(chǎn)生愉悅放松的心理體驗，改善人體生理狀態(tài)

。音樂療法已應用于各類疾病治療中，可以緩解焦慮、抑郁癥狀，減輕疼痛感，防治老年癡呆等，對腦卒中和其他慢性疾病病人在改善生活和維持療效方面也有重要作用

。Kinnunen等

的研究結果顯示，參與音樂治療的腦卒中病人通過被動傾聽或主動唱歌、演奏樂器或者聽音樂跟隨節(jié)拍活動身體的形式可以調(diào)節(jié)情緒、改善睡眠。萬鵬程等

的系統(tǒng)評價顯示,音樂療法聯(lián)合常規(guī)療法對腦卒中后抑郁病人的療效優(yōu)于常規(guī)療法。音樂療法與抗抑郁藥聯(lián)合使用對抑郁癥狀的改善更加顯著

。Baylan等

的系統(tǒng)評價表明，音樂治療在改善腦卒中后認知和情緒方面具有積極作用，但現(xiàn)有的證據(jù)還不足夠?qū)⒁魳分委熥鳛槌Ｒ?guī)治療，仍需更多隨機對照試驗研究結果。音樂治療具有經(jīng)濟、安全、操作簡便、易于推廣等特點，目前音樂療法在臨床應用普及中缺乏客觀、統(tǒng)一的標準，如何制定出有針對性、病人接受度好且行之有效的治療方案，仍然需要進一步的大樣本、多中心試驗進行研究。

10 小結

腦卒中后抑郁是涉及生理、心理、社會等多層面因素的疾病，是嚴重阻礙病人神經(jīng)功能及日常生活能力康復的重要因素，改善病人情緒有助于腦卒中后的康復，提高病人生活質(zhì)量，降低腦卒中復發(fā)率，間接節(jié)約醫(yī)療資源和經(jīng)濟成本，減輕家庭照護者負擔。腦卒中后抑郁非藥物治療手段多種多樣，心理治療、非侵入性腦刺激、電休克療法、高壓氧治療、針刺療法、運動療法、音樂療法等方法在腦卒中后抑郁預防和治療方面具有明確的效果。如何根據(jù)病人實際情況選擇最佳的方法，甚至是多元化聯(lián)合治療方案，為腦卒中病人提供更科學、更系統(tǒng)的情感障礙防治及康復護理，將是今后的探究重點。

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