化學原料藥制備工藝研究

陳希康

（河北仁合益康藥業有限公司，河北滄州 050000）

近年來，制藥醫藥行業正處于迅猛發展中，企業生產設備日益完善，制藥技術在不斷突破。制藥企業為在激烈的市場競爭中占有一席之地，不斷引進新技術，研制新藥品。化學原料藥不僅對促進藥物作用的發揮有積極意義，而且其數據對制備新藥品有重要參考價值。所以，若要制備新藥品、新試劑，就需在研制初期投入大量化學原料藥，以確保研制成功。當下，醫學界醫藥系統的主流趨勢已向研制新藥品（中西藥結合）靠攏。我國是化學原料藥生產大國，但制藥工藝與發達國家有差距，在制備過程中，仍暴露出很多問題，我國大部分制藥企業制備化學原料藥的生產工藝和制藥設備還很落后，對化學原料藥的研究缺乏深度。為盡快扭住此種局面，制藥企業研究人員應不斷更新自身知識儲備，持續學習制備化學原料藥的最新生產工藝，只有深入研究化學原料藥的生產工藝，才是制藥行業實現可持續發展的根本所在，才能為制藥行業趕超國際前沿水平增添助力。

1 化學原料藥制備研究的一般過程

化學原料藥制備研究過程大致可分成以下六個階段：第一，確定目標化合物。第二，設計合成路線。第三，制備目標化合物。第四，判斷結構是否正確。第五，優化改進生產工藝。第六，中試放大研究、推進工業化生產。上述六個階段是對化學原料藥制備研究的一般過程，但這六個階段并非依次進行，更不是一蹴而就的，而是研究人員經過反復推敲、調整、改進才可成功完成最終制備研究。因而，在制備研究初期，研究人員需綜合分析多種現有因素，全面評估后續階段的工作難度及可行性，規避半途而廢的不良情況。除此之外，需清楚認識到：化學原料藥的制備研究僅是藥品研究的早期階段，后期制備工藝會受到質量、安全性、有效性等多種因素的影響，其要求也會出現新的變化。就拿我國現有的化學藥品分類體系來說，若化學原料藥類別不同，其制備研究過程中呈現的特點便會存在較大差異。例如創新藥，動態變化、優化調整為化學原料藥制備工藝研究的典型特征，即便藥品上市后，可能還會進行持續性改進和調整。而仿制藥則大不相同，因市面上已有同品種藥品，研究人員可在對已上市藥品質量進行全面對比分析后，再決定采取何種制備 工藝。

2 化學原料藥制備工藝基本內容

2.1 制備工藝的選擇

化學原料藥制備工藝不僅極其復雜，而且對操作技術有著超高的標準要求。若研究人員在制藥過程中出現一點疏忽，都會給后期各相關工作帶來嚴重后果，引起一系列醫藥事故，威脅制藥人員生命安全等。所以，選取何種制備工藝在制備化學原料藥的過程中發揮著舉足輕重的作用。一般來說，藥品化學反應分析法和分離純化法是兩種常用的制備工藝方法，制備工藝的選擇需視藥品制備需求而定[1]。在制備化學原料藥時，應將藥品化學反應排在第一位，然后再進行藥品制備。在有機合成化學深入發展的背景下，其在制備研究化學原料藥中的應用范圍愈發廣泛。借助有機合成化學，可對微小、結構不明的分子物質具備更充分的認知，對提煉新型藥品試劑有積極意義。同時，在化學原料藥的制備過程中，還需確保結構分子之間能產生良好化學反應，故應將該因素納入選擇制備工藝方法的考量范圍內。此外，分離純化法在制備化學原料藥中的使用頻率也很高，使用此法需注意的一點是，需從整體分析考慮制備原料、設備、外部影響因素等。只有嚴格把控各制備環節的安全穩定性，才能確保生產出來的化學原料藥與標準要求相符。

2.2 制備工藝數據的積累

制備化學原料藥的過程中，應對制備工藝數據做出系統化積累。只有持續積累制備工藝數據，制備工作才能具備可持續性研究的基礎。化學原料藥制備本就是一項長期復雜的艱巨任務，每個階段的實驗數據對后續實驗都有著極其重要的參考價值。制備工藝數據若出現任何失誤，都提示化學原料藥制備工作的失敗已成定局，如此，整體制備工作便會蒙受嚴重損失，研究人員的人身安全也無法得到可靠保障。所以，構設系統化的制備工藝數據積累庫至關重要，制藥研究人員以此為參考，便可對醫藥產品的穩定性與新藥品試劑的可行性做出更精準的判斷。此外，積累制備工藝數據對構建過程控制方法和終點檢驗標準有重要意義，通常，以質量標準的雜質限度為衡量基準，研究人員還需借助工藝分析數據來完成對制備工作的深入研究[2]。

2.3 制備工藝過程控制

制備化學原料藥時，需嚴格把控各制備環節質量，對每個步驟進行仔細檢查（圖1）。最終制藥生產檢測并不單單是對制備終點進行檢驗，而是對初級注冊、各項制備中間體、后期重點檢驗等制備工藝過程進行整體檢驗。制備中間體、各制備環節均需對原料藥的質量和純度做出可靠保障，將雜質水平控制在最低限度內。如：若要制備新藥品試劑，申報注冊階段就應建立過程控制關鍵點、中間點及最終的質量標準。實際操控過程，更應嚴格把控原料、所用器皿及反應物的質量，同時，必須使用經驗證合格的制備工藝等。靈活使用多種控制手段，最大限度地確保制備藥品的質量和標準相符。

圖1 制備工程過程

2.4 起始原料和試劑

化學原料藥都是從純度較低的商業化原料及試劑進行早期制備研究的。通常來說，制備工藝中的起始原料及試劑都會有明確的化學名稱、結構、分子式，已有文獻對其化學性質、雜質情況做出詳細說明，申報注冊階段需附上具體參考文獻[3]。若無文獻支撐，就需將其看作全新化合物，制藥者應深入研究該全新化合物的制備工藝、結構、雜質、穩定性等特征，成立合理的過程控制要求和重點檢驗標準，在申報注冊時，提供研究資料。大多數人可能認為溶劑并不會對制備工藝及產品質量產生較大影響，但如果化學原料藥精制溶劑出現某種變化，原料固體形態很可能會出現較大改變。溶劑溶解速度、制劑釋放溶出速度、生物利用度等諸多因素都會使化學原料藥的晶型、粒度、表面積等固體形態受到直接影響，所以，溶劑變化直接關乎著藥品有效性和安全性[4]。就拿難溶解的化學原料藥來說，若其溶劑是混懸液或固體制劑，該現象會更為明顯 （圖2）。

圖2 化學原料藥制備流程

3 優化化學原料藥制備生產工藝的措施

3.1 綜合考慮影響因素，保證制備過程的穩定性

制備新藥品新試劑的過程中，制藥者需基于多種因素的綜合考量，對制備工藝做出最優化選擇。只有使用科學合理的制備工藝，才能使化學原料藥質量得到最可靠保障。新藥品新試劑的制備研究包含多種制備工藝，更需經過多次檢測。藥品化學反應和分離純化法是兩種使用率最高的制備工藝。由于藥品制備過程十分復雜，研究人員不僅要熟練使用各種制備工藝，還應全面了解制藥影響因素（主觀和客觀因素）。如：在進行化學原料藥制備時，制藥者需綜合考慮原料試劑的可獲得性、生產設備、操作人員、制藥成本、產品兼容性等多種因素，在對各影響因素進行細化分析后，選擇最佳制備工藝[5]。只有充分考慮到各影響因素的每個細節，并作出應對處理，才能使藥品制備的穩定性、重現性得到有效保障。

3.2 成立制備工藝質量控制標準，確保制藥安全性

若要成功制備化學原料藥，離不開嚴格制備工藝標準的約束。只有緊抓制備工藝各環節質量，才能最大限度地保障制藥質量和安全性。研發新藥時，需嚴格檢驗制備試劑和起始原料。參考制備工藝質控標準，詳細注明試劑和原料的化學名稱、結構、分子式。在申報注冊階段，詳細標記試劑和原料的化學性質、特征和所含雜質[6]。依照已發表參考文獻對試劑和原料進行輔助標記，在申報注冊時隨研究資料一起提供。新型化合物則需依照試劑和原料檢測結果，成立新的檢查標準，并做好該化合物穩定性、分子式、雜質等研究內容的詳細標記。

3.3 加強對制備工藝細節的質量控制，不斷降低雜質水平

化學原料藥的制備過程包含眾多環節，從整體來說，可謂是一項復雜且艱巨的任務。在制備化學原料藥時，需嚴格檢驗各制備工藝環節的細節和質量。一般來說，化學原料藥的制備由確定目標化合物、設計合成路線、制備目標化合物、結構確證等六個階段組成。各個階段都需研究人員投入百分之百的精力去深入研究并持續推敲改進，保證無任何操作失誤等不良現象，最大限度地確保制藥工作的可行性。若已完成化學原料藥的后期制備工作，還要全面檢查、綜合評估新藥品性能和特征。所以，在制備化學原料藥的過程中，先進制備工藝技術作為先決條件，其重要性不言而喻，但各制備環節的質量同樣不可忽視，只有嚴抓細節，才能有效提升制藥質量，將雜質水平降低到最小范圍內。

4 結論

制備工藝的設計、選擇、實施過程直接決定了產品質量。產品質量的好壞是由設計到生產這一整體過程的質量而定。檢驗結果直接代表著產品質量，然而，檢驗項目或檢驗方法都僅僅是從某些方面反映了產品質量[7]。產品用途是衡量產品質量好壞的重要標準，如藥品的安全性和有效性是否可靠是評估其質量的重要指標。所以，在選擇制備工藝時，認為只要原料藥純度符合要求便代表制備實驗的成功的觀點是片面的，制藥者應基于制備工藝設計、實施、改進等過程的綜合考量來評估藥品的安全有效性和質量。此外，合適的制備工藝技術完全能支撐連續、穩定的高質量生產，所以，檢驗工作也是制備工藝研究的重要一環。雖然指導原則尚未對驗證技術要求做出詳細說明，但制藥者仍需遵循過程控制理念。制藥企業需充分認識到工藝驗證對保證藥品質量穩定性的重要作用，依照相關標準要求，嚴格落實工藝驗證的工作，將藥品生產、質控的風險系數降至可控范圍內。我國雖是化學原料藥生產大國，但仍需積極引進國外先進工藝技術，吸取國外先進經驗，并不斷優化改進化學原料藥制備工藝，深入分析研究藥品研制和檢驗，研發高質量、高純度的藥品，以更好地助力醫藥行業穩定發展。