氟米龍滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療干燥綜合征型干眼患者的臨床療效▲

楊 釗 何文靜 李鳳媚 陳 琦

(廣西醫學科學院眼科疾病醫學研究所/廣西壯族自治區人民醫院眼科，廣西南寧市 530021)

干燥綜合征(Sj?gren′s syndrome，SS) 是自身免疫性炎癥侵犯外分泌腺體所引起的臨床疾病，主要累及淚腺和唾液腺的上皮細胞，臨床表現為眼干、口干等癥狀，呼吸系統、消化系統及皮膚等也受到不同程度的影響[1]。SS的眼部表現為水樣液缺乏型干眼，其發生機制目前尚未完全明確，已有研究表明炎癥是SS型干眼發生的重要影響因素，因此除了補充淚液成分，抗炎也是治療SS型干眼不可或缺的一環[2]。氟米龍滴眼液是一種弱效糖皮質激素類抗炎藥，在內眼濃度低，代謝速度較地塞米松快，能抑制淋巴細胞、肥大細胞、巨噬細胞及成纖維細胞的分泌，從而起到抗炎作用。本研究比較氟米龍滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液與單純玻璃酸鈉滴眼液治療SS型干眼患者的有效性和安全性，以期為此類患者的治療方案選擇提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2020年7月在我院診斷為SS型干眼的52例(104只眼)患者作為研究對象。納入標準：(1)經我院風濕科醫師會診后診斷為SS，診斷符合2002年SS國際分類標準[3]，且符合干眼癥診斷標準[2]的患者；(2)入組前均未接受過干眼癥相關藥物治療，且自愿參與本研究的患者。排除標準：有眼部疾病史、眼科手術史和眼部外傷史的患者，伴其他全身系統免疫性疾病的患者。按照隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組26例(52只眼)。觀察組中男性5例(10只眼)、女性21例(42只眼)，年齡23～77(53.23±11.75)歲；對照組中男性4例(8只眼)、女性22例(44只眼)，年齡25～74歲(51.85±12.33)歲。兩組患者的年齡、性別比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已經過我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 所有患者均給予全身免疫抑制治療：只有口眼干燥癥狀的患者，給予口服醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207)0.3～0.5 mg/kg，1次/d，晨起餐后頓服；伴有全身系統損害者，在口服醋酸潑尼松片(治療方法同前)基礎上，口服羥氯喹(上海中西制藥有限公司，國藥準字H19990264)200 mg/d，每天分2次服用；全身系統損害較重者，在口服醋酸潑尼松片聯合羥氯喹(治療方法同前)的基礎上，加用靜脈注射環磷酰胺注射液(山西普德藥業有限公司，國藥準字H14023686)，1.2 g/次，每4周治療1次。眼科治療:觀察組給予0.3%玻璃酸鈉滴眼液(日本參天制藥株式會社，批號： H20080559)點眼，6次/d，以及0.1%氟米龍滴眼液(日本參天制藥株式會社，批號：H20020542)點眼，4次/d；對照組僅給予0.3%玻璃酸鈉滴眼液點眼，6次/d。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1 中央角膜基底膜層朗格漢斯細胞數量：分別于治療前和治療后2周、4周、12周，采用活體共聚焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy，IVCM)觀察兩組患者雙眼中央角膜基底膜層朗格漢斯細胞(Langerhans cell,LC)數量。IVCM購自德國Heidelberg公司(型號：HRT3-CM)，相關參數設置為激光光源670 nm，Section掃描模式，物鏡掃描范圍400 μm×400 μm，放大倍率800倍，分辨率1 μm，掃描深度1 500 μm。檢查前使用鹽酸丙美卡因滴眼液(美國愛爾康公司，國藥準字HJ20160133)對患者眼部進行表面麻醉，使用開瞼器開眼瞼，在物鏡前端均勻涂抹無菌透明潤滑劑后安裝接觸帽，叮囑患者將前額和下頜置于檢查托架上，調整接觸帽與角膜輕微接觸，當掃描至角膜上皮時，設置物鏡焦點為0 μm，對中央角膜由淺至深逐層掃描，檢查完畢后篩選圖片，用ImageJ軟件進行處理和分析。每只眼均隨機選取3張角膜基底膜圖片計算LC數量，取平均值。

1.3.2 淚液分泌試驗：分別于治療前和治療后2周、4周、12周對兩組患者進行雙眼淚液分泌試驗(Schirmer′s test,ST)。將淚液分泌檢測濾紙(天津晶明新技術開發有限公司，批號：20172200301)置于患者雙眼下眼瞼中外 1/3處結膜囊內，囑患者輕閉雙眼5 min后取出濾紙，記錄每只眼濾紙被淚液浸濕的長度，讀數單位為mm/5 min。

1.3.3 淚膜破裂時間：分別于治療前和治療后2周、4周、12周檢測兩組患者雙眼淚膜破裂時間(tear film break-up time,BUT)。使用無菌生理鹽水濕潤眼科熒光素鈉檢測試紙(天津晶明新技術開發有限公司，批號：20172200300)后，將試紙輕輕觸碰患者雙眼下瞼結膜穹隆部，在裂隙燈下使用鈷藍光觀察患者角膜，叮囑患者眨眼3次后自然睜眼注視前方，最后一次瞬目到淚膜第一次出現黑點或黑線的時間即為BUT，每只眼單獨記錄，用秒表測量3次后取平均值。

1.3.4 淚河高度：分別于治療前和治療后2周、4周、12周檢測兩組患者雙眼淚河高度(tear meniscus height，TMH)。使用Keratograph環式角膜地形圖儀器(OCULUS Optikger?te公司)在無風環境下進行檢查，患者將下巴置于下頜托上，先后行雙眼檢查；囑患者注視檢查視標，檢查者對焦完成后，用紅外光拍攝下眼瞼淚河圖像，記錄瞳孔中央下方的TMH，每只眼單獨記錄，讀數單位記為mm。

1.3.5 眼表疾病指數量表評分：分別于治療前和治療后2周、4周、12周對兩組患者進行眼表疾病指數(Ocular Surface Disease Index,OSDI)[3]量表評分。該量表從眼部癥狀、視覺功能和環境刺激3個方面進行評分，共12個問題，每題0～4分，OSDI量表評分=題目總得分×25/12。

1.3.6 非接觸式眼壓：分別于治療前和治療后2周、4周、12周使用非接觸式眼壓計(日本佳能，型號TX-20)檢查兩組患者雙眼眼壓。患者將下巴置于下頜托上，先后行雙眼檢查；選擇Full Auto模式后，囑患者注視檢查視標，調節眼壓計旋鈕使得角膜反光點位于測量范圍，每眼單獨測量3次并記錄平均值，讀數單位為mmHg。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，重復測量資料采用重復測量方差分析；計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

兩組患者在治療過程中均未出現青光眼、白內障、角膜炎等激素引起的眼部并發癥。兩組的LC數量比較，差異有統計學意義(F組間=9.086，P組間<0.001)，其中在治療后2周、4周和12周，觀察組的LC數量均少于對照組(P<0.05)；兩組的LC數量均有隨時間變化的趨勢(F時間=79.310，P時間<0.001)；分組與時間無交互效應(F交互=2.381，P交互=0.070)。兩組的濾紙浸濕長度比較，差異有統計學意義(F組間=0.752，P組間<0.001)，其中在治療后12周，觀察組的濾紙浸濕長度長于對照組(P<0.05)；兩組的濾紙浸濕長度均有隨時間變化的趨勢(F時間=45.182，P時間<0.001)；分組與時間有交互效應(F交互=5.020，P交互<0.001)。兩組的BUT比較，差異有統計學意義(F組間=11.307，P組間<0.001)，其中在治療后2周、4周和12周，觀察組的BUT均長于對照組(P<0.05)；兩組的BUT均有隨時間變化的趨勢(F時間=191.447，P時間<0.001)；分組與時間有交互效應(F交互=18.651，P交互<0.001)。兩組的TMH比較，差異有統計學意義(F組間=0.005，P組間<0.001)，其中在治療后12周，觀察組的TMH高于對照組(P<0.05)；兩組的TMH均有隨時間變化的趨勢(F時間=62.912，P時間<0.001)；分組與時間有交互效應(F交互=8.533，P交互<0.001)。兩組的OSDI量表評分比較，差異有統計學意義(F組間=21.844，P組間<0.001)，其中在治療后2周、4周和12周，觀察組的OSDI量表評分均低于對照組(P<0.05)；兩組的OSDI量表評分均有隨時間變化的趨勢(F時間=199.170，P時間<0.001)；分組與時間有交互效應(F交互=22.974，P交互<0.001)。兩組的眼壓比較，差異無統計學意義(F組間=0.055，P組間=0.815)；兩組的眼壓均無隨時間變化的趨勢(F時間=0.304，P時間=0.822)；分組與時間無交互效應(F交互=0.983，P交互=0.401)。見表1和圖1。

表1 兩組患者不同時間點各觀察指標的比較(x±s)

組別眼數BUT(s)治療前治療后2周治療后4周治療后12周TMH(mm)治療前治療后2周治療后4周治療后12周觀察組524.05±2.435.88±2.49a6.73±2.26a7.61±1.86a0.14±0.060.15±0.050.16±0.050.19±0.05a對照組523.82±1.964.39±2.105.21±1.865.71±1.550.15±0.050.15±0.040.17±0.040.17±0.04

組別眼數OSDI量表評分(分)治療前治療后2周治療后4周治療后12周眼壓(mmHg)治療前治療后2周治療后4周治療后12周觀察組5230.88±6.1625.92±4.61a22.69±3.20a19.69±2.32a14.64±2.6314.30±2.4614.43±2.5415.12±2.25對照組5231.58±5.9928.92±4.7827.27±4.3126.12±4.0514.55±2.2214.70±2.2914.91±2.4714.53±2.82

治療前 治療后12周

3 討 論

SS是一種淋巴細胞侵犯外分泌腺體所引起的慢性炎癥性自身免疫疾病，在我國的患病率為0.3%～0.7%，男女患者比例約為1 ∶9[4]。SS累及淚腺可引起干燥性角結膜炎，導致角膜上皮LC數量增多和嚴重的炎性反應，故其干眼癥狀較原發性干眼癥更為嚴重，對患者視覺功能也有不同程度的損害，降低患者生活質量。隨著社會進步發展，人們對生活質量要求提高，對SS型干眼也越來越重視[5-6]。

干眼癥是因淚液的量或質或流體動力學異常引起的淚膜不穩定及眼表損害，從而導致眼部不適癥狀及視覺功能障礙的一種疾病，ST、BUT和TMH是臨床上評估干眼癥患者常用的指標，ST反映患者反射性淚液分泌量，其濾紙浸濕長度的正常值為>10 mm/5 min；BUT反映患者淚膜穩定性，正常值為>10 s；TMH是眼表淚液量的評估指標之一，正常值為0.3～0.5 mm[2]。人工淚液是治療干眼癥的一線用藥，其作用是補充眼表淚液，潤滑眼表和稀釋可溶性炎癥介質。然而SS型干眼是混合型干眼，單純人工淚液治療難以獲得滿意的治療效果，一般需要根據病情給予抗感染治療，糖皮質激素和免疫抑制劑則是常用的治療藥物。氟米龍滴眼液是一種類固醇皮質激素抗炎滴眼液，對眼表中的淋巴細胞、肥大細胞、巨噬細胞及成纖維細胞等起到抑制的作用，并可抑制前列腺素、花生四烯酸等炎癥介質的釋放[7]。雖然激素類滴眼液有誘發白內障、青光眼等的風險,但氟米龍滴眼液在眼內濃度低、代謝快，能被脫氫酶快速分解代謝，用于眼部治療比較安全[8]。本研究結果顯示，治療12周后，兩組SS型干眼患者的濾紙浸濕長度、BUT和TMH均較治療前延長或升高，且觀察組的濾紙浸濕長度、BUT和TMH均較對照組延長或升高(均P<0.05)，說明氟米龍滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療SS型干眼患者的效果優于單純使用玻璃酸鈉滴眼液，可以有效增加患者的淚液基礎分泌量，改善淚膜質量。

IVCM是一種非侵入性的檢查儀器，可以在細胞水平上對眼表疾病進行檢查，直接觀察患者的角膜各層形態，包括角膜上皮層、前彈力層、基質層、后彈力層和內皮細胞層等[9-10]。LC是角膜上皮的樹突狀細胞，屬于抗原提呈細胞，具有激活T淋巴細胞和召集免疫細胞及炎癥細胞對抗病原體的作用，正常情況下角膜上皮LC位于基底膜層神經纖維叢附近，角膜中央分布較角膜緣少[11-12]。國外學者使用IVCM對干眼癥患者角膜中LC的密度及分布進行觀察，發現SS型及非SS型干眼癥患者的角膜中央和角膜緣上皮細胞基底膜層LC密度均增加，其中SS型干眼患者LC密度增加更顯著，干眼嚴重程度與LC的密度、彎曲度呈正相關性[13-15]，說明慢性炎癥反應是SS型干眼癥發病過程的重要一環。本研究中，兩組SS型干眼患者經過治療后角膜基底膜層LC數量均有所減少，而觀察組減少更為明顯(均P<0.05)，且兩組的眼壓比較，差異無統計學意義(P>0.05)，未引起眼壓升高或青光眼、白內障等并發癥的發生，說明氟米龍滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療SS型干眼患者可以更好地減輕眼表炎癥，且安全性較好。

目前眼科干眼調查問卷主要有OSDI量表、干眼癥狀評估調查表、McMonnies問卷及干眼癥日常生活影響調查表等。OSDI量表的信度、效度和診斷價值較高，是臨床上普遍使用的干眼癥狀評估量表，該問卷不僅快捷、高效和易理解，而且非常符合我國人群的社會文化背景，用于SS型干眼患者癥狀和療效評價已得到很多學者認可[16-17]。本研究結果顯示，兩組患者經過治療后OSDI量表評分逐漸降低，且觀察組OSDI量表評分降低更明顯(P<0.05)，說明氟米龍滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液能更有效地改善SS型干眼患者的干眼主觀癥狀。

綜上所述，氟米龍滴眼液聯合玻璃酸鈉滴眼液治療SS型干眼患者的效果優于單純使用玻璃酸鈉滴眼液，可以減輕患者的眼表炎癥，增加淚液基礎分泌量，延長淚膜破裂時間，改善淚膜質量，緩解患者的干眼主觀癥狀。由于SS型干眼癥需要長時間治療，雖然氟米龍滴眼液較安全，但是長期使用仍有可能存在誘發白內障和青光眼的風險，因此其長期治療方案仍需進一步研究。