瑞舒伐他汀聯合替羅非班治療對急性缺血性腦卒中患者血清炎癥因子、HIF-1α、FGF4、VEGF水平的影響▲

黎宗寶 唐 林 白瑞娜

(海南省人民醫院/海南醫學院附屬海南醫院1 急救中心，2 中醫科，海南省海口市 570311；3 中國中醫科學院西苑醫院心血管內科，北京市 100091)

急性缺血性腦卒中是腦部血液供應障礙引發的腦細胞缺血缺氧性壞死，是我國常見的腦卒中類型，占全部腦卒中的69.6%～70.6%[1]。有調查顯示，約60%的急性缺血性腦卒中患者會遺留不同程度的肢體感覺減退、語言障礙等后遺癥，給患者及其家庭帶來沉重的負擔[2]。有研究顯示，成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)參與了細胞的增殖和遷移等過程，在機體的生長發育、炎癥反應、神經系統控制等方面發揮重要作用[3]。FGF4屬于FGF家族中的一員，其可通過激活多種FGF家族成員調節機體生物學效應[4]。低氧誘導因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)是具有轉錄活性的核蛋白，在機體缺氧過程中起核心作用；血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是人體內刺激血管內皮細胞形成的重要因子，可刺激血管內皮細胞增殖。HIF-1α、VEGF在缺血性腦卒中患者中呈高表達，均參與了缺血性腦卒中的發展[5-6]。替羅非班是一種合成的非肽酪氨酸衍生物，屬于抗血小板藥物，可抑制血小板聚集，具有可逆的受體抑制作用；瑞舒伐他汀可通過提高血管內皮細胞功能以降低炎癥介質的釋放，可用于缺血性腦卒中患者的治療，具有穩定動脈粥樣硬化斑塊的作用，能夠提高腦卒中的治療效果[7-8]。本研究探討了瑞舒伐他汀聯合替羅非班治療對急性缺血性腦卒中患者血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年5月至2020年5月在海南省人民醫院接受治療的91例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象。納入標準：(1)符合《急性缺血性腦卒中急診急救中國專家共識2018》[9]中的相關診斷標準；(2)發病至治療時間<4.5 h；(3)無藥物過敏史；(4)美國國立衛生院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評分4～18分；(5)患者對本研究知情同意。排除標準：(1)合并顱內出血者；(2)腫瘤引發卒中者；(3)合并血液疾病或凝血功能異常者；(4)依從性較差者。采用隨機數字表法將患者分為聯合組(46例)和單藥組(45例)。聯合組中男性29例、女性17例，年齡46～72(56.53±3.51)歲，其中合并高血壓16例，合并高血脂15例，合并高血糖13例；單藥組中男性26例、女性19例，年齡45～73(56.62±3.48)歲，其中合并高血壓17例，合并高血脂12例，合并高血糖15例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組給予常規治療，包括降顱內壓、吸氧、改善微循環、控制腦水腫、保護腦神經、維持水電解質平衡等。同時，單藥組給予替羅非班(DSM Pharmaceuticals Inc.，國藥準字H20150589，規格為50 mL ∶12.5 mg)靜脈滴注治療，按0.4 μg/(kg·min)給藥，持續滴注30 min，1次/d；聯合組在此基礎上加用瑞舒伐他汀(IPR Pharmaceuticals Inc，國藥準字H20110565，規格為5 mg/片)口服，10 mg/次，1次/d。兩組均治療20 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 血生化指標檢測：治療前和治療20 d后分別采集患者空腹靜脈血5mL，以3000 r/min離心10 min，提取上層血清后，置于-20 ℃冷凍箱內存儲備用，采用ELISA測定血清HIF-1α、FGF4、VEGF、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平。試劑盒均購于赫澎(上海)生物科技有限公司，批號分別為20170523、20170627、20170522、20170816、20170924。

1.3.2 神經功能缺損評分[9]：治療前和治療21 d后由神經內科主任醫師采用NIHSS評分、Barthel指數評估兩組患者的神經功能，NIHSS分值越高，說明神經功能缺損越嚴重，Barthel指數越高說明神經功能越好。

1.3.3 臨床療效評定及不良反應[9]：NIHSS評分減少≥89%為基本痊愈；NIHSS評分減少<89%但≥46%為有效；NIHSS評分減少<46%為無效。總有效率=(基本痊愈+有效)例數/總例數×100%。記錄兩組患者治療過程不良反應發生情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平的比較 治療前，兩組血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平均較治療前降低，且聯合組以上指標水平均低于單藥組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平的比較(x±s)

組別nVEGF(ng/L)治療前治療后t值P值聯合組46897.59±96.52457.56±58.6126.429<0.001單藥組45891.63±97.19581.46±65.3417.767<0.001 t值0.2939.527P值0.769<0.001

2.2 兩組患者治療前后炎性指標水平的比較 治療前，兩組血清TNF-α、hs-CRP水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組血清TNF-α、hs-CRP水平均較治療前降低，且聯合組以上指標水平均低于單藥組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床炎性指標水平的比較(x±s)

2.3 兩組患者治療前后神經功能評分的比較 治療前，兩組NIHSS評分、Barthel指數比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組NIHSS評分較治療前降低，Barthel指數較治療前升高，且聯合組NIHSS評分低于單藥組，Barthel指數高于單藥組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后神經功能評分的比較(x±s，分)

2.4 兩組患者臨床療效的比較 聯合組的臨床總有效率高于單藥組(χ2=7.853，P=0.005)，且療效優于對照組(z=2.111,P=0.035)。見表4。

表4 兩組臨床療效的比較[n(%)]

2.5 不良反應 聯合組發生消化不良、頭痛、腹瀉、皮疹的患者例數分別為1例、2例、2例、0例，單藥組分別為0例、2例、3例、1例，聯合組不良反應總發生率為10.87%(5/46)，單藥組為13.33%(6/45)，兩組不良反應總發生率差異無統計學意義(χ2=0.130，P=0.179)。

3 討 論

急性缺血性腦卒中是臨床常見的腦血管疾病，主要表現為頭暈目眩、半身不遂等癥狀，嚴重者甚至昏迷不醒，隨著病情的進展患者血腦屏障功能將會被破壞，若得不到及時治療可危及患者生命[10]。急性缺血性腦卒中的發病機制較為復雜，大多數學者認為血栓形成會使腦動脈閉塞，導致腦組織血供減少，是急性缺血性腦卒中發病的直接機制[11]。因此，及時改善患者腦組織血供是治療急性缺血性腦卒中的關鍵。

替羅非班是一種抗血小板藥物，可抑制血小板聚集，防止血栓再次形成，改善患者的腦血管灌注，保護腦神經元不受損傷，在減少心腦血管事件的發生上具有重要作用，但單獨用于治療急性缺血性腦卒中患者效果一般，與其他藥物聯合使用效果更佳[12]。他汀類藥物可減少內源性膽固醇合成，提高動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，減少血栓形成[13]。瑞舒伐他汀是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，不僅具有調節血脂的功能，還有抗炎和提高血管內皮細胞功能的作用[14]。有研究顯示，瑞舒伐他汀聯合替羅非班治療急性心肌梗死效果明顯，可緩解患者炎癥反應，保護血管內皮功能[15]。本研究結果顯示，治療后，兩組NIHSS評分較治療前降低，Barthel指數較治療前升高，聯合組NIHSS評分低于單藥組，Barthel指數高于單藥組，且聯合組的總有效率高于單藥組(均P<0.05)，而兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，提示聯合用藥可以更好地改善患者的神經功能，提高療效，且不會增加不良反應發生率。

炎癥反應可損傷血管壁、激活血小板，引起血小板聚集，從而促使不穩定斑塊形成，并可加劇血管細胞的凋亡[16]。TNF-α、hs-CRP是臨床常用的炎癥因子指標，也是與急性缺血性腦卒中相關的重要炎癥因子指標。本研究結果顯示，治療后，兩組血清TNF-α、hs-CRP水平均低于治療前，且聯合組上述指標水平均低于單藥組(均P<0.05)，提示瑞舒伐他汀聯合替羅非班可能更好地降低急性缺血性腦卒中患者機體的炎癥因子水平，從而更有效地改善急性缺血性腦卒中患者的神經功能。分析其原因可能是因為替羅非班可抑制纖維蛋白原與血小板膜纖維蛋白原受體結合，防止血栓再次形成；而瑞舒伐他汀可降低LDL-C，提高動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，減慢腦細胞凋亡過程，進一步降低機體炎癥反應[17]。

有研究顯示，機體多種細胞因子參與了急性缺血性腦卒中的發展[18]。HIF-1α是與缺氧相關的因子，可緩解腦組織損傷，其在正常情況下含量較低，當機體腦組織缺血時其水平升高，導致急性缺血性腦卒中的發生。因此，HIF-1α常被用來評估急性缺血性腦卒中病情嚴重程度。而VEGF是HIF-1α重要的下游靶因子，能誘導血管再生，發揮神經保護作用[19-20]。FGF4是一種分泌性蛋白，參與了多種腫瘤細胞增殖、侵襲等環節。魏依蘭等[21]研究發現急性缺血性腦卒中患者FGF4水平升高，提示FGF4可能參與了急性缺血性腦卒中的發生。本研究結果顯示，治療后，兩組血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平均較治療前降低，且聯合組以上指標水平均低于單藥組(均P<0.05)，提示瑞舒伐他汀聯合替羅非班可能更有效地降低血清HIF-1α、FGF4、VEGF水平，從而更好地促進患者神經功能的恢復，改善缺血組織的損傷。分析其原因可能是瑞舒伐他汀刺激了內皮細胞增殖、遷移，促進損傷組織的修復等。

綜上所述，與單用替羅非班治療相比，瑞舒伐他汀聯合替羅非班治療急性缺血性腦卒中患者可以更好地降低細胞因子及炎癥因子水平，改善缺血組織損傷，提高療效。