烏司他丁單藥與聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性急性胰腺炎的效果對(duì)比分析及對(duì)CRP的影響

吳林,孔曉霞,鄭桂貞（.廣東省汕頭市中心醫(yī)院,廣東 汕頭 5503;.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院,廣東 汕頭 5504）

胰腺炎主要是指因高脂血癥、酗酒、膽汁反流等不同病因引發(fā)的胰腺炎癥過(guò)程，尤其是急性胰腺炎可引發(fā)機(jī)體代謝紊亂甚至器官功能衰竭，患者會(huì)表現(xiàn)出惡心、嘔吐、疼痛及不同嚴(yán)重程度的腹膜炎體征[1]。近些年，伴隨人們飲食及生活方式的改變，高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病率也逐年升高，分析其發(fā)病機(jī)制，主要與微循環(huán)障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、游離脂肪酸等有關(guān)[2]。機(jī)體游離脂肪酸超量，可引發(fā)鈣超載、炎癥反應(yīng)，繼而引發(fā)微循環(huán)障礙，使細(xì)胞代謝發(fā)生紊亂，所以控制炎癥，促進(jìn)微循環(huán)改善，利于療效提升及預(yù)后改善[3]。對(duì)此本研究對(duì)患者應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合低分子肝素治療來(lái)抑制機(jī)體炎癥，使微循環(huán)改善，從而提升療效，探究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月-2021年2月來(lái)我院接受治療的高脂血癥性急性胰腺炎患者106例，收集臨床資料開(kāi)展本研究，依照藥物干預(yù)方案的差異分為兩組。對(duì)照組患者53例，其中男性29例，女性24例，年齡25-73歲，平均(49.7±2.2)歲；研究組患者53例，男28例，女25例，年齡24-74歲，平均(49.6±2.1)歲；本次研究中涉及患者的基礎(chǔ)性資料均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。患者及家屬對(duì)本研究均知情了解，同時(shí)完成了知情同意書(shū)簽署，本研究已獲取本院倫理委員會(huì)的審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者入院后完善超聲、影像學(xué)及體格檢查（典型的急性胰腺炎CT改變），并參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診；②患者主訴出現(xiàn)程度不同的腹痛、嘔吐、惡心癥狀，患者血清淀粉酶超過(guò)正常值上限3倍，同時(shí)血清TG值≥11.30mmol/L，或血清TG值5.65-11.30mmol/L，但血清高度乳濁，甚至無(wú)法行生化及凝血功能檢測(cè)；③患者心、肝、肺、腎等臟器及血液循環(huán)系統(tǒng)功能無(wú)障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有其他慢性病癥，系統(tǒng)性嚴(yán)重原發(fā)病，心、肝、腎等臟器功能障礙者；②惡性腫瘤患者、凝血功能障礙等機(jī)體循環(huán)障礙者；③對(duì)本次研究所涉及的治療藥物存在應(yīng)用禁忌者，近半年使用過(guò)免疫抑制劑的患者；④出現(xiàn)胰腺壞死、膿腫等需接受外科治療的患者；⑤治療過(guò)程中需要透析等其他特殊治療手段干預(yù)的患者。

1.2 方法 患者入院后均接受相關(guān)保守干預(yù)。如禁食、胃腸減壓、鎮(zhèn)痛解痙、抑制胰酶活性及胰腺分泌、降脂、預(yù)防感染、補(bǔ)充體液、營(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療，并監(jiān)測(cè)各項(xiàng)生命體征[5]。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療上應(yīng)用烏司他丁（名稱(chēng)：注射用烏司他丁，規(guī)格：5萬(wàn)單位）治療。方法：烏司他丁，給藥劑量為10萬(wàn)IU，將其與500mL0.9%的生理鹽水混合，進(jìn)行靜脈滴注給藥，在2h內(nèi)滴完，2次/d。研究組應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合低分子肝素（名稱(chēng)：低分子肝素鈣注射液，規(guī)格為0.5ml∶5000AXa單位）治療。方法：烏司他丁給藥方法及劑量同對(duì)照組。低分子肝素，劑量為5kU，給藥方法為皮下注射，每12h給藥一次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 對(duì)比療效 參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。治愈：患者腹痛、腹脹、腸鳴音等癥狀體征完全消失，白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血、尿中的淀粉酶水平恢復(fù)至正常水平；好轉(zhuǎn)：患者腹痛、腹脹、腸鳴音等癥狀體征出現(xiàn)不同程度的改善，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿淀粉酶水平基本恢復(fù)；無(wú)效：患病癥狀、體征及輔助檢查無(wú)改變，或病情加重、死亡。總有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.3.2 對(duì)比兩組患者炎癥指標(biāo)水平 在用藥前及治療療程結(jié)束后分別抽取患者5ml空腹靜脈血，分離提取血漿、血清，D-二聚體水平用乳膠凝集免疫散射比濁法檢測(cè)，用全自動(dòng)血液流變分析儀檢測(cè)，型號(hào)YDA-IV（A），應(yīng)用免疫比濁法測(cè)定CRP水平，試劑盒購(gòu)自上海申能公司。

1.3.3 對(duì)比檢驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)及臨床癥狀緩解時(shí)間 在治療期間檢測(cè)記錄患者惡心、嘔吐、腹脹、腹痛的緩解時(shí)間，并統(tǒng)計(jì)血液及尿液淀粉酶、白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將本研究涉及數(shù)據(jù)采用SPSS25.0軟件分析，通過(guò)(±s)表示計(jì)量資料，行t檢驗(yàn)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效對(duì)比 研究組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組療效對(duì)比[n(%)]

2.2 炎癥指標(biāo)水平對(duì)比 藥物干預(yù)前兩組患者D-二聚體水平及CRP水平均無(wú)明顯區(qū)別（P＞0.05），經(jīng)治療干預(yù)兩組上述指標(biāo)水平均改善，研究組患者以上各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組炎癥指標(biāo)水平對(duì)比(±s,n=53)

表2 兩組炎癥指標(biāo)水平對(duì)比(±s,n=53)

項(xiàng)目 D-二聚體(μg/L) t P CRP(mg/L) t P治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 0.53±0.12 0.48±0.13 16.235 ＜0.05 67.10±5.63 39.62±4.58 15.324 ＜0.05研究組 0.54±0.11 0.32±0.01 20.221 ＜0.05 66.89±5.66 20.05±1.15 18.254 ＜0.05 t 1.102 12.526 - - 1.112 13.203 - -P＞0.05 ＜0.05 - - ＞0.05 ＜0.05 - -

2.3 緩解時(shí)間對(duì)比 經(jīng)干預(yù)研究組各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)時(shí)間均比對(duì)照組短（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組指標(biāo)恢復(fù)及臨床癥狀緩解時(shí)間對(duì)比(±s,d)

表3 兩組指標(biāo)恢復(fù)及臨床癥狀緩解時(shí)間對(duì)比(±s,d)

組別 例數(shù) 尿淀粉酶恢復(fù) 血淀粉酶恢復(fù) 白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù) 惡心、嘔吐緩解 腹脹、腹痛緩解對(duì)照組 53 7.62±2.01 5.35±1.58 8.55±1.36 3.12±0.58 4.05±1.26研究組 53 6.12±1.20 4.20±1.20 6.24±1.02 2.24±0.44 3.31±0.57 t-11.362 12.658 12.661 13.021 11.849 P-＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

急性胰腺炎屬于消化科常見(jiàn)的急腹癥，該病因表現(xiàn)出重癥、使全身出現(xiàn)炎癥反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致多臟器衰竭而受到臨床重視[6]。酒精性以及膽源性是該病的常見(jiàn)病因。近年來(lái)，高脂血癥已成為除以上兩種病因外又一危險(xiǎn)因素，高脂血癥性急性胰腺炎具有較高的發(fā)病率。對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制以下假說(shuō)受到廣泛認(rèn)可：甘油三酯被分解成甘油及脂肪酸進(jìn)入血液，且脂肪酸同白蛋白進(jìn)行結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織利用。若血脂偏高，白蛋白結(jié)合力不足，會(huì)出現(xiàn)大量游離脂肪酸，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，損害細(xì)胞及脈管，大量炎性遞質(zhì)可加重胰腺細(xì)胞炎性反應(yīng)，直至壞死[7]。此外，游離脂肪酸還會(huì)導(dǎo)致胰腺細(xì)胞鈣離子超載，阻礙細(xì)胞分泌，使胰酶活化，通過(guò)磷脂酶介導(dǎo)損傷內(nèi)膜。胰腺炎癥反應(yīng)會(huì)有大量炎癥介質(zhì)及因子釋放，激活凝血途徑，使微血管形成血栓，加劇胰腺組織的壞死。所以抑制炎癥并進(jìn)行早期抗凝，可防止胰腺炎進(jìn)展[8]。

烏司他丁屬于較為典型的蛋白酶抑制劑，尤其是針對(duì)Kuniz型蛋白酶可發(fā)揮顯著抑制作用。該藥物可對(duì)水解酶的活性進(jìn)行抑制，此外，烏司他丁還能對(duì)氧自由基、心肌抑制因子、炎癥介質(zhì)等的生成進(jìn)行抑制，從而改善微循環(huán)，并發(fā)揮抗缺血、抗炎、抗休克、阻止器官衰竭等作用。烏司他丁可在胰腺炎多個(gè)環(huán)節(jié)的病理過(guò)程中發(fā)揮抑制效果，所以在胰腺炎的治療中被廣泛應(yīng)用[9]。相關(guān)研究指出，烏司他丁能夠使細(xì)胞膜上的酶活性更趨穩(wěn)定，并能維持細(xì)胞內(nèi)、外離子的正常水平，防止鈣離子超載，并使細(xì)胞電活動(dòng)恢復(fù)，有效維持細(xì)胞功能[10]。

低分子肝素屬于抗凝類(lèi)藥物，主要功效是抑制凝血因子X(jué)a及凝血酶的活性，并抵抗血小板的聚集，使機(jī)體微循環(huán)改善，低分子肝素可有效降低因內(nèi)毒素導(dǎo)致的炎癥因子、促炎因子及黏附因子的表達(dá)，從而發(fā)揮積極地抗炎效果，提升療效。本研究顯示，研究組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），進(jìn)一步證實(shí)了研究組聯(lián)合治療方案對(duì)提升療效的積極作用。低分子肝素主要是由普通肝素降解或酶解而來(lái)的小分子肝素片段，可發(fā)揮改善微循環(huán)、抗炎的作用，機(jī)制是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)降低凋亡細(xì)胞數(shù)量，減輕因進(jìn)展性急性胰腺炎引導(dǎo)的器官功能障礙，可作為胰腺炎治療的有效手段[11]。

至今為止，CRP被認(rèn)為是跟胰腺炎病情嚴(yán)重程度相關(guān)性最高的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，用來(lái)判斷胰腺壞死程度及胰腺炎嚴(yán)重程度具有更加顯著的優(yōu)勢(shì)，因此，此研究在評(píng)價(jià)炎癥反應(yīng)指標(biāo)時(shí)選CRP作為療效觀測(cè)指標(biāo)[12]。本研究中，藥物干預(yù)前兩組患者D-二聚體水平及CRP水平均無(wú)明顯區(qū)別（P＞0.05），經(jīng)治療干預(yù)兩組上述指標(biāo)水平均改善，研究組患者以上各指標(biāo)水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），表明了研究組聯(lián)合治療方案對(duì)改善機(jī)體炎癥反應(yīng)的積極效果。研究指出，發(fā)生胰腺炎后，機(jī)體會(huì)出現(xiàn)大量的促炎因子使病情進(jìn)展。D-二聚體水平及CRP屬常見(jiàn)的炎性指標(biāo)，能反映出炎癥程度。研究組患者炎癥水平更低，主要是烏司他丁可抑制炎性介質(zhì)釋放，低分子肝素則能抑制內(nèi)毒素引起的促炎因子的表達(dá)[13]。在胰腺炎進(jìn)展期，低分子肝素可直接抗凝，改善微循環(huán)，抑制白細(xì)胞的遷移、黏附，從而減少因過(guò)氧化損傷導(dǎo)致的炎癥因子的產(chǎn)生，從而抑制CRP的水平[14]。

綜上所述，將烏司他丁聯(lián)合低分子肝素方案用于治療高脂血癥性急性胰腺炎，可促進(jìn)患者療效提升，并能有效抑制CRP等炎癥因子，促進(jìn)臨床檢驗(yàn)指標(biāo)及臨床癥狀恢復(fù)，值得應(yīng)用。