不同劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的效果對比

謝石坤，黃珊華，李琴，肖貝如，陳月娥

陽江市人民醫院新生兒科，廣東陽江 529500

據報道，早產兒呼吸暫停的發生率約為30%，其中 胎齡和體質量與早產兒呼吸暫停呈負相關[1]。早產兒呼吸暫停有增加患兒腦積水、神經系統發育滯緩的風險[2]，因此若不及時采取有效方式治療呼吸暫停很可能留下嚴重后遺癥。目前臨床治療早產兒呼吸暫停的首選藥物為枸櫞酸咖啡因，但國際上對其使用劑量并未標準化。鑒于此，本研究選取2019年9月—2021年1月陽江市人民醫院收治的80例呼吸暫停早產兒為研究對象，探討低劑量和高劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的臨床療效和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的原發性呼吸暫停早產兒80例。采用隨機數表法分為對照組和研究組，每組40例。對照組中男23例，女17例；胎齡28～33周，平均（30.15±2.46）周；出生體質量950～1 400 g，平均（1 237.45±336.23）g。研究組中男22例，女18例；胎齡28～32周，平均（30.25±2.24）周；出 生 體 質 量950～1 400 g，平均（1 235.95±333.73）g。兩組患兒性別、胎齡、出生體質量等情況相比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過醫學倫理會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《實用新生兒學》早產兒呼吸暫停的診斷標準[3]；②胎齡＜34周；③發作次數≥3次/d，或6 h內連續發作2次，且伴有肌張力降低或面色嘴唇青紫；④呼吸暫停持續20 s及以上，或呼吸停止時間＜20 s，同時伴有心率＜100次/分或出現發紺、嚴重低氧血癥；⑤患兒家屬同意并簽署知情同意書。排除標準：①需進行外科手術治療者；②存在先天性心臟病或先天性畸形等先天性不足者；③呼吸暫停是由肺心病、體溫異常、阻塞性呼吸暫停導致者。

1.3 方法

嚴密監測兩組患兒生命體征并給予對癥治療，首次出現呼吸暫停時，給予物理刺激。對照組患兒給予小劑量（首次負荷劑量為20 mg/kg，30 min內靜脈滴注完，24 h后的維持劑量為5 mg/kg，1次/d）枸櫞酸咖啡因（進口藥品注冊證號H20130109）治療。研究組患兒給予高劑量（首次負荷量為40 mg/kg，30 min內靜脈滴注完，24 h后維持劑量為10 mg/kg，1次/d）枸櫞酸咖啡因治療。當連續5～7 d未發生呼吸暫停時，方可停藥。

1.4 觀察指標

評估或記錄兩組患兒的臨床療效、機械通氣時間、給氧治療時間、24 h呼吸暫停發作次數、呼吸暫停持續時間及藥物不良反應情況。

臨床療效評價標準[4]：顯效：治療24 h內，呼吸節律基本恢復正常，呼吸暫停發作情況得到控制，心率及血氧飽和度恢復正常；有效：治療48 h內，呼吸暫停發作次數明顯減少，心率及呼吸明顯改善；無效：治療48 h后，患兒仍發生呼吸暫停，心率及呼吸異常情況無好轉。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100.00%。呼吸暫停[5]：呼吸暫停時間＞20 s，或＜20 s，但伴隨肌張力下降、面色青紫，血氧飽和度＜90%或心率＜100次/min。

不良反應：喂養困難、心動過速（心率＞180次/min）、煩躁不安、高血糖（血糖＞7.0 mmol/L）。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計量資料符合正態分布，以(±s)表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較

研究組臨床有效率為97.5%高于對照組的80.00%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[n(%)]Table 1 Comparison of the clinical efficacy between the two groups of children[n(%)]

2.2 兩組患兒臨床相關指標比較

兩組患兒機械通氣時間、給氧治療時間相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組患兒24 h呼吸暫停發作次數和呼吸暫停持續時間均明顯少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床相關指標比較(±s)Table 2 Comparison of clinical related indicators between the two groups of children(±s)

表2 兩組患兒臨床相關指標比較(±s)Table 2 Comparison of clinical related indicators between the two groups of children(±s)

組別對照組（n=40）研究組（n=40）t值P值機械通氣時間（d）8.58±1.05 8.32±0.82 1.234 0.221給氧治療時間（d）21.33±2.35 19.07±2.17 4.469 2.667 24 h呼吸暫停發作次數（次）4.12±1.42 3.18±0.53 3.922＜0.001呼吸暫停持續時間（s）36.41±7.33 31.55±5.15 3.431＜0.001

2.3 兩組患兒不良反應發生情況比較

兩組患兒不良反應總發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒不良反應發生情況比較[n(%)]Table 3 Comparison of the vocalization of adverse reactions between the two groups of children[n(%)]

3 討論

早產兒呼吸暫停是指不足37周胎齡的早產兒呼吸暫停時間＞20 s，且心率＜100次/min，或出現血氧飽和度＜90%、嘴唇發紺、面色青紫、肌張力低下等情況[4]。研究表明，及時有效地治療早產兒呼吸暫停可降低神經系統的損壞，并對改善遠期預后有重要意義[2,6]。目前臨床主要采用最為溫和的甲基黃嘌呤類藥物-枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停，其有不良反應少、作用時間長、治療劑量與中毒劑量相差較大等優點[7]。盡管咖啡因對治療早產兒呼吸暫停具有積極的臨床意義，但迄今為止對其使用劑量尚未有全球統一的標準。有研究表明，使用較高劑量（負荷劑量給予50 mg/kg）的枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停，可在短期內取得較好的臨床療效，但同時也增加了藥物的不良反應[8-9]。因此，本文旨在探討不同劑量的枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的臨床療效和安全性。

枸櫞酸咖啡因主要通過拮抗腺苷A1、A2受體，興奮大腦呼吸中樞、減少抑制性神經遞質的釋放，以達到刺激呼吸中樞、增加每分鐘通氣量、提高機體對血液中CO2的敏感度、改善呼吸肌功能、緩解膈肌疲勞度、加快體內代謝的作用，從而減少呼吸暫停發生次數和降低呼吸暫停發作程度[10-13]。

本研究結果顯示，研究組的臨床有效率（97.50%）明顯高于對照組（80.00%）（P＜0.05）。結果 說明，高劑量（首次負荷量為40 mg/kg，24 h后維持劑量為10 mg/kg）枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的療效更佳。這與劉志華等[14]的研究結果相似，其研究中高劑量（首劑量為20 mg/kg，維持劑量為15 mg/kg）枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的臨床有效率為87.50%，高于低劑量（首劑量為20 mg/kg，維持劑量為5 mg/kg）的臨床有效率67.19%（P＜0.05）。

此外，本研究結果顯示，兩組患兒機械通氣時間和給氧治療時間相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；但研究組患兒24 h呼吸暫停發作次數和呼吸暫停持續時間均明顯少于對照組（P＜0.05）。以上結果表明，相較于低劑量枸櫞酸咖啡因，高劑量枸櫞酸咖啡因可更有效地減少24 h呼吸暫停發作次數和呼吸暫停持續時間。這可能與枸櫞酸咖啡因可通過拮抗腺苷A1、A2受體增加每分鐘通氣量、提高機體對CO2的敏感度、改善呼吸肌功能、緩解膈肌疲勞度等，而相對高藥物濃度可增強上述藥理作用有關。

為了評估用藥劑量的安全性，本研究比較了兩組患兒的不良反應發生情況。結果 顯示，兩組患兒的不良反應發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明高劑量枸櫞酸咖啡因用于治療早產兒呼吸暫停并不會增加藥物不良反應。這與馬娟等[15]的研究結果一致，其研究中低劑量枸櫞酸咖啡因與高劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停的不良反應發生率（4% vs 8%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

綜上所述，高劑量枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停早產兒的臨床療效優于小劑量，且可有效降低患兒呼吸暫停發作次數和持續時間，安全性較高。