慢性肝病人群接種新型冠狀病毒疫苗相關研究進展

毛玉鋒 喬菲 薛勤 李元元 王福生

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)是一種由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的突發傳染性疾病，截至2021年12月31日，全球已超2.8億人感染，5000萬人死亡[1]。通過全民接種COVID-19疫苗，產生免疫屏障共同抵御COVID-19疫情，已成為全球共識。據世界衛生組織統計，截止2021年11月23日，全球已有140種疫苗應用于臨床，194種疫苗處于臨床前研究階段[2]。目前，健康人群、老年人群[3]和青少年兒童[4]接種疫苗后總體安全性良好。在構建免疫屏障的過程中如肝病、艾滋病和器官移植等特殊人群能否接種COVID-19疫苗已經成為醫務工作者關注的重點問題。我國約有3億多肝病患者[5]，已有研究表明，慢性肝病人群感染COVID-19的風險及病死率明顯高于健康人群[6]，而接種疫苗能顯著減輕感染后癥狀[7]。

一、慢性肝病人群感染SARS-CoV-2的發病及轉歸特點

我們團隊研究發現，約有2%～11%的COVID-19患者存在肝臟基礎疾病，14%～53%處于疾病進展期的患者存在丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶的升高[8]，其他研究發現，慢性肝病患者感染SARS-CoV-2的風險較常人高，且感染后的重癥率也較高[9-10]，特別是有肝硬化的COVID-19患者病死率是無肝硬化患者的4倍[11]。此外，目前研究結果顯示，60歲以上使用免疫抑制劑的肝移植患者不僅感染SARS-CoV-2的風險高，而且病毒清除時間相對延長[12-14]。美國Dale等[15]分析了295例感染了SARS-CoV-2的肝移植患者，將其分為肝移植術后小于2年組(n=5)和大于2年組(n=286)，結果發現兩組患者感染SARS-CoV-2后的病死率分別為55%和18%。

二、已報道的慢性肝病人群接種COVID-19疫苗的研究

已有研究表明，非酒精性脂肪肝、慢性乙型肝炎患者接種COVID-19疫苗的安全性和免疫原性良好，所有的不良反應都是輕微的、自限的，無3級不良反應記錄，最常見的不良反應為接種局部疼痛，肝移植患者接種COVID-19疫苗后抗體反應一般。

(一) 非酒精性脂肪肝人群 我國祁小龍團隊[16]在2020年10月4日至2021年2月26日期間，招募了我國西北、華北及西南等地區381例非酒精性脂肪肝患者，均接種兩劑北京生物滅活疫苗(0.5 mL/劑)，每次接種后7 d和28 d內的不良反應分別為70例(18.4%)和112例(29.4%)；使用SARS-CoV-2中和抗體檢測試劑盒(北京熱源生物技術有限公司)檢測35～50 d內中和抗體水平來評價疫苗的有效性，其中264例(95.5%)患者都能檢測到中和抗體(中和抗體滴度的中位數為32)，研究結果表明，非酒精性脂肪肝患者接種COVID-19疫苗的安全性和有效性良好。

(二) 慢性乙型肝炎人群 我國鄭昕團隊[17]于2021年3月23日至9月10日期間在武漢共招募了149例完成兩劑COVID-19滅活疫苗接種的慢性乙型肝炎患者，結果顯示，接種7 d內發生不良反應的患者有45例(30.2%);抗S-RBD-IgG和中和抗體的血清陽性率分別為87.3%和74.5%。該研究表明，慢性乙型肝炎患者使用COVID-19滅活疫苗的安全性和免疫原性良好。我國任紅團隊[18]于2021年7月1日至2021年8月27日在重慶共納入362例成年乙型肝炎患者和87名健康對照者，完成了兩劑SARS-CoV-2滅活疫苗接種后間隔至少21 d(21～105 d)收集不良事件，發現所有不良事件均為輕度，且具有自限性，乙型肝炎患者和對照組之間不良事件的發生概率相似，安全性良好。乙型肝炎患者和健康對照組在1、2和3個月時Spike特異性IgG、RBD特異性IgG、RBD-ACE2阻斷抗體的血清陽性率相似，乙型肝炎患者在1個月時三種抗體的滴度較低；HBeAg陽性乙型肝炎患者在3個月時三種抗體的滴度較健康對照組更高,抗體滴度下降較慢；RBD特異性B細胞的頻率與RBD特異性IgG滴度呈正相關(OR=1.067，P=0.004)。

(三) 肝移植人群 美國Thuluvath等[19]共招募62 例肝移植患者、79例肝硬化患者和92例無肝硬化的慢性肝病患者。接種兩劑mRNA疫苗(默納德、輝瑞)或單劑強生疫苗后檢測SARS-CoV-2抗體水平，結果發現61.3% 的肝移植受者和24% 的慢性肝病患者的抗體反應一般，研究表明，肝移植患者較其他慢性肝病患者接種COVID-19疫苗的抗體反應差，這可能是與肝移植患者免疫功能低下和服用免疫抑制劑無法產生足夠的抗體反應有關。我國研究者祁小龍和張文宏團隊[20]在我國15家醫院共招募了581名受試者，包括慢性肝病患者437例，健康受試者144名,非肝硬化組、代償期肝硬化組和失代償期肝硬化組的SARS-CoV-2中和抗體(使用深圳邁瑞SARS-CoV-2中和抗體定量檢測試劑盒檢測)的陽性率分別為78.9%、76.8%和76.7%，而健康對照組為90.3%，這表明慢性肝病患者使用COVID-19疫苗的安全性和免疫原性良好，抗體陽性率組間無顯著差異，低于健康對照組。

三、慢性肝病患者接種COVID-19疫苗相關臨床試驗

自COVID-19疫情發生至2021年12月30日，我們檢索了在ClinicalTrials.gov上注冊的關于慢性肝病人群接種COVID-19疫苗臨床試驗，結果顯示共有8個，其中中國5個、印度2個、比利時1個。按照注冊時間順序分別是：(1)2021年3月1日中國香港博愛醫療集團發起的一項肝病患者對 COVID-19 疫苗的抗體反應研究[21](Clinical Trials.gov ID：NCT04775069)，該研究計劃納入>18歲的慢性肝病患者900例，比較了接種mRNA、滅活病毒和腺病毒載體COVID-19等不同疫苗的慢性肝病患者產生抗體反應的區別，評價指標是完成兩劑接種后4周和1年時 COVID-19抗體的lgG滴度。(2)2021年3月1日中國香港博愛醫療集團發起的一項評估COVID-19疫苗的真實世界研究[22](Clinical Trials.gov ID：NCT04775056)，計劃納入18歲以上接種過COVID-19疫苗(未注明疫苗類型)的慢性肝病、肝癌患者及健康對照共1 000名，該試驗的主要評價指標是完成兩劑接種后4周時中和抗體的變化。(3)2021年3月12日印度肝臟和膽道科學研究所發起的一項非復制性ChAdOx1載體疫苗AZD1222用于預防肝硬化患者感染SARS-CoV-2的安全性和有效性[23]研究(Clinical Trials.gov ID：NCT04794946)，計劃納入>18歲的肝硬化患者及健康對照者共2 200人，主要評估腺病毒疫苗(牛津/阿斯利康)在肝硬化患者中的有效性和安全性。(4)2021年5月12日中國甘肅省肝膽胰外科研究所發起的肝病患者接種COVID-19 疫苗的有效性和安全性(CHESS2101)[24](Clinical Trials.gov ID：NCT04883177)研究，計劃招募18歲以上并完成兩劑COVID-19疫苗(未注明疫苗類型)接種超過14 d的慢性肝病患者1000例，排除懷孕及哺乳期的婦女。(5)2021年3月15日比利時迪亞孔杰梅特醫院發起的一項使用免疫抑制藥物的患者對COVID-19疫苗(未注明疫苗類型)的免疫反應[25](Clinical Trials.gov ID：NCT04798625)，計劃招募1 600例18歲以上使用免疫抑制劑的患者，包括自身免疫性肝炎及肝移植等，以評估接受免疫抑制和/或免疫調節藥物治療的患者對COVID-19疫苗的免疫反應強度和持續時間。(6)2021年8月16日中國重慶醫科大學附屬第二醫院發起了慢性肝病患者接種COVID-19疫苗(未注明疫苗類型)的安全性和免疫反應(SIMPLE)[26](Clinical Trials.govID:NCT05007665)的研究，計劃納入慢性肝病患者及健康對照共2 000人，擬對慢性肝病患者和健康人群接種COVID-19疫苗后的安全性和有效性進行評估。(7)2021年8月24日，解放軍總醫院第五醫學中心發起了COVID-19疫苗(北京生物滅活疫苗)在慢性肝病患者中的應用[27](Clinical Trials.govID: NCT05017805)的研究，計劃納入慢性肝病患者300例，以評估慢性肝病患者接種COVID-19疫苗后安全性和免疫原性。(8)2021年11月4日，印度昌迪加爾醫學研究與教育研究生院發起了肝病患者使用COVID-19疫苗(未注明疫苗類型)長效的免疫原性評價(EvaLongCovid)[28](Clinical Trials.govID: NCT05107271)的研究，該研究計劃納入既往感染過SARS-CoV-2的18至75歲的慢性肝衰竭、肝硬化、門靜脈高壓及肝移植前患者共300人，該研究的目的是探究近1年內感染SARS-CoV-2后處于恢復期的肝病患者的中、長期后遺癥及其接種COVID-19疫苗后抗體產生的免疫學相關因素。

四、專家共識

由于慢性肝病人群接種COVID-19疫苗的獲益大于風險，所以各國專家均建議病情平穩的慢性肝病人群應優先接種疫苗，但在接種期間不建議中斷原有治療。目前各國對慢性肝病人群接種COVID-19疫苗的專家共識存在著一些差異(表1)。2021年4月歐洲肝病學會(European Association for the Study of the Liver,EASL)[29]在Journal of Hepatology發表的共識建議慢性肝病、肝癌、肝移植患者都應接種COVID-19疫苗。2021年4月30日，我國衛生健康委員會頒布的《新冠病毒疫苗接種技術指南(第一版)》[30]建議對于病情穩定、藥物控制良好的慢性病人群應接種COVID-19疫苗。2021年7月中華醫學會感染病學分會，中華醫學會風濕病學分會在《中華傳染病雜志》發表了特殊人群(慢性肝病、結核病和風濕免疫病患者)新型冠狀病毒疫苗接種專家建議[31]，對于病情不平穩或處于肝硬化失代償期的慢性肝病患者應暫緩接種，而合并肝衰竭或處于急性發作期的慢性肝病患者禁忌接種。2021年8月美國肝病研究學會(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)在Hepatology上發表了肝病患者使用疫苗預防COVID-19專家共識[32]，該共識建議對于合并發熱及感染的慢性肝病患者應暫緩接種，肝移植患者接種最佳時間在術后3個月，最早在術后6周。相比而言，我國的專家共識相對謹慎，主要是慢性肝病患者接種COVID-19疫苗存在更多的限制，因此需要更多的臨床研究數據。

表1 不同國家有關慢性肝病人群接種COVID-19疫苗專家共識

表2 已報道的慢性肝病人群接種COVID-19疫苗的研究

表3 Clinicaltrias.gov注冊的有關慢性肝病患者接種COVID-19疫苗的臨床試驗

五、小結

接種COVID-19疫苗是目前抵御新冠疫情的有效措施，對于慢性肝病患者而言，新冠疫苗可以較好地降低重癥病例的發生。雖然慢性肝病患者COVID-19疫苗接種后安全性和免疫原性數據較少，但已有部分臨床研究在全球展開，期待更多關于慢性肝病患者接種COVID-19疫苗安全性和有效性的數據發布，為慢性肝病人群接種COVID-19疫苗提供更多指導。

利益沖突聲明：所有作者均不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：毛玉鋒參與了文獻檢索、整理及撰工作；喬菲、薛勤參與了文獻獲取過程；王福生和李元元參與起草和修改文章關鍵內容