319例肝病患者持續腎臟替代治療的管路壽命及影響因素分析

劉海霞 段忠輝 賴曼 徐曼曼 孟慶華 陳煜

急性腎功能衰竭是嚴重肝病的常見并發癥，在肝硬化患者中的發生率為23%，在暴發性肝衰竭患者可達70%[1-2]，常需要腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)。因為存在凝血功能障礙，并常發生消化道、穿刺部位等出血，肝素全身抗凝通常為嚴重肝病的禁忌。但無抗凝的CRRT不僅管路的壽命明顯縮短，出血風險和治療成本都增加[3-4]。目前指南推薦CRRT首選枸櫞酸局部抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)，但嚴重肝損傷是使用枸櫞酸鹽抗凝的禁忌證[5]，因此肝病患者選擇何種抗凝方式一直存在爭議。

RCA能夠延長血濾管路壽命，但肝病患者的枸櫞酸鹽蓄積發生率存在爭議[6-10]。本研究回顧性分析無抗凝、肝素全身抗凝和RCA對肝病患者CRRT管路壽命和并發癥的影響，旨在為肝病患者進行CRRT抗凝治療提供參考依據。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析首都醫科大學附屬北京佑安醫院2009年3月至2021年3月進行CRRT的319例肝病患者資料(肝衰竭158例，非肝衰竭161例)。根據抗凝方式不同分為：肝素-CRRT 94例,RCA-CRRT 190例；無抗凝-CRRT 35例。排除標準：①年齡<18歲及>75歲；②肝移植術后；③慢性腎功能衰竭規律透析患者。

二、血濾方式

置換液均采用基礎置換液，2000 mL/h,100%前稀式。

(一) RCA-CRRT 血流速率為120 mL/min，4%枸櫞酸鈉(ACD)的初始劑量為180 mL/h，葡萄糖酸鈣 11 mL/h，CRRT后1 h和每4小時測定動脈血Ca2+和濾器后靜脈血Ca2+濃度，調整枸櫞酸鈉和葡萄糖酸鈣劑量，維持濾器后Ca2+濃度在0.2～0.4 mmol/L之間，動脈血Ca2+濃度在1.0～1.2 mmol/L。

(二) 肝素-CRRT 血流速140～160 mL/h，肝素鈉負荷量250～625 IU，維持 250～1000 IU/h，APTT<60 s。

(三)無抗凝-CRRT 血流速160～200 mL/h。

三、數據收集

收集患者的基本信息及肝病原因、化驗結果、CRRT持續時間、管路堵塞原因、并發癥[出血、總鈣/離子鈣( tCa/iCa2+) > 2.5、酸中毒 (pH < 7.35)、堿中毒(pH > 7.45)]。

四、診斷標準

(一)管路壽命 從開始CRRT到更換濾器：跨膜壓≥ 300 mmHg,管路形成血凝塊，CRRT持續時間達到72 h。排除標準：因外出檢查、嚴重低血壓，死亡等因素停止CRRT的管路。

(二)肝衰竭[11]：基于病史、起病時間及病情進展速度，分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭,化驗符合：血清總膽紅素(TBil)≥10×正常值上限或每日上升≥17.1μmol/L；有出血傾向，凝血酶原活動度(PTA)≤40%，或國際標準化比值(INR)≥1.5，且排除其他原因。

(三)枸櫞酸蓄積[10]陰離子間隙升高的代謝性酸中毒, Ca2+濃度降低, 總鈣濃度增加，tCa/iCa2+≥2.5。

五、統計學方法

連續變量以均值和標準差±s)表示，或以中位數(四分位區間)表示，組間比較采用t檢驗或U檢驗；分類變量以例數(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。通過COX比例風險模型回歸分析與管路壽命<48 h相關的風險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基線特征

RCA抗凝、肝素抗凝、無抗凝各組患者的年齡、性別，HBV感染、肝硬化、腹水及感染性休克發生率沒有顯著差異(P>0.05)，無抗凝組肝衰竭、肝性腦病患者明顯多于其他兩組(P<0.05)。見表1。

表1 不同抗凝方式的CRRT各組患者的基線特征

二、化驗特征

三組基線的Hb、PLT、Alb、BUN、SCR沒有顯著差別(P>0.05)，無抗凝組肝衰竭患者比例較高，PTA、INR、TBil與其他兩組存在顯著差異(P<0.05)。見表2。

表2 不同抗凝方式的CRRT患者基線化驗對比

三、CRRT的管路壽命及并發癥

對符合標準的831套管路進行了分析，總體管路壽命的中位值16(9，34.5)h。超過24、48、72 h分別占35.9%、20.0%和10.6%。無抗凝和肝素抗凝的管路中位時間沒有顯著差別(P=0.203)，RCA較肝素抗凝管路壽命顯著延長(P<0.001)。見圖1 。

A: 無抗凝、肝素抗凝、枸櫞酸抗凝CRRT的管路壽命生存曲線； B:枸櫞酸和非枸櫞酸抗凝CRRT的管路壽命生存曲線

肝素抗凝組肝素平均用量為(10.6±4.6)U/(kg·h)，但出血發生率為30.8%。RCA組枸櫞酸用量為(193.7±26.6)mL/h，但出血發生率較兩組明顯減少(P<0.001)，tCa/iCa2+>2.5、代謝性酸中毒及代謝性堿中毒發生率增加(P<0.05)。見表3。

表3 肝素、枸櫞酸、無抗凝CRRT的管路壽命及并發癥[n(%)]

四、與管路壽命相關的危險因素分析

多因素 COX比例風險模型分析顯示，肝衰竭和非RCA是肝病患者管路壽命<48 h的危險因素(圖2)。

AC：抗凝方式；RCA：枸櫞酸局部抗凝； LF：肝功能衰竭；HBV：乙型肝炎病毒； HE：肝性腦病； ascite：腹水； infection：感染；circuit lifespan：管路壽命

討 論

通過回顧性分析無抗凝、肝素全身抗凝、RCA的CRRT，發現肝病患者無抗凝的CRRT管路壽命只有10 h，遠低于其他出血高風險患者的19～32 h[12]。這可能是肝病患者促凝因子和抗凝因子同時降低，且VIII因子和血管性血友病因子升高的凝血和血栓風險并存的凝血失衡特點的表現[13]。肝衰竭患者凝血因子減少比肝硬化更明顯，而且纖溶酶原激活物抑制劑增加出現低纖溶狀態，更易發生凝血失衡[13-14]。因此在本研究中，肝衰竭是血濾管路時間較短的危險因素。肝素雖然延長APTT，但不僅沒有延長濾器壽命，而且增加出血風險。一方面用標準試劑體外抑制凝血酶的檢驗不能反映患者體內實際抗凝血酶水平；另一方面肝素引起血小板減少發生率非常高，是肝病患者出血風險的獨立預測因素。肝素通過降低血小板的活化閾值、增加血小板的聚集及脾阻留，并引發免疫介導的血小板減少可能而增加出血風險，因此肝素不適合嚴重肝病患者的CRRT抗凝[15]。

與肝素相比，枸櫞酸鹽局部抗凝可以明顯延長CRRT的管路壽命，有研究顯示肝衰竭患者管路壽命可達62.2 h[16]。枸櫞酸蓄積是肝病患者面臨的關鍵問題，不同研究報道的枸櫞酸蓄積發生率為2%～33%[10，16，17]。雖然早期通過調整枸櫞酸和補鈣的劑量，多數患者不發生嚴重后果，但達到人體對枸櫞酸代謝的飽和發生枸櫞酸蓄積，有引發致命危險可能[18]。

枸櫞酸鹽主要在肝細胞內通過三羧酸循環代謝，肝衰竭時代謝能力減低50%以上，濾器可以清除40%～60%，其余通過肌肉、腎臟清除。但枸櫞酸的清除率與肝損傷嚴重程度相關，與肝硬化和非肝病相比，肝衰竭患者枸櫞酸清除率分別減少50%與75%，輸注枸櫞酸鈉120 min后，28.5%的慢加急性肝衰竭患者出現枸櫞酸蓄積[19]。因此肝損傷程度不同，可能是不同研究枸櫞酸蓄積率不同的原因。本研究對象以肝衰竭和終末期肝病為主(肝衰竭占到49.5%)，這可能也是枸櫞酸局部抗凝的CRRT的濾器壽命雖然較肝素抗凝明顯延長，但只有21 h，且tCa/iCa2+>2.5發生率為25.8%的原因。

需要注意單純tCa/iCa2+比值升高為標準，可能會高估枸櫞酸蓄積的發生率，建議同時參考嚴重低鈣血癥、鈣輸注量增加、嚴重代謝性酸中毒及乳酸進行性升高判斷是否發生枸櫞酸蓄積[10,20]。

本研究通過回顧性分析顯示,肝病患者CRRT管路壽命總體縮短，對已經發生嚴重出血和凝血功能極差的患者，可以從無抗凝開始CRRT，但凝血功能差，并不一定意味著嚴重的出血。肝素化可能不能帶來臨床益處，RCA可以延長管路壽命。肝衰竭和非枸櫞酸抗凝是肝病患者濾器壽命縮短的危險因素。但警惕發生枸櫞酸蓄積。