侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療晚期肝癌的療效及安全性

王璐 孫小虎 白靜慧

原發性肝癌起病隱蔽，患者初診時多已處于中晚期，針對肝癌晚期患者根治性治療切除手術往往難以開展[1-3]。晚期肝癌主要通過全身系統性治療：包括化療、分子靶向治療及免疫治療等[4-5]。既往研究表明，肝癌細胞對化療具有較強耐藥性，故目前的研究重點主要集中于分子靶向和免疫治療[6]。研究證實，分子靶向藥物侖伐替尼在發揮免疫抑制的同時可抑制腫瘤微環境的血管形成，治療晚期肝癌成效顯著[7]。此外，免疫治療藥物也已嶄露頭角[8-10]。其中，PD-1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的細胞信號傳導，導致腫瘤細胞的免疫監視逃避能力消失，免疫系統重新恢復對肝癌細胞的識別殺傷能力，從而達到肝癌治療效果[11]。然而，臨床研究顯示，僅使用二者任一藥物對患者的病情緩解效果不佳，由此科研人員將目光聚焦于靶向治療聯合免疫治療[11]。本研究觀察侖伐替尼聯合帕博麗珠單抗對晚期肝癌患者的治療效果及聯合治療的安全性，為臨床研究提供更多數據。

資料與方法

一、研究對象

收集自 2019 年 1 月至 2021 年 1 月在中國醫科大學腫瘤醫院接受侖伐替尼聯合帕博麗珠單抗治療的晚期原發性肝癌患者。收集患者治療期間相關臨床數據，包括患者年齡、性別、Child-Pugh分級、是否有門靜脈癌栓、是否有遠處轉移、HBV感染情況和治療情況。

納入標準：①年齡≥18 周歲；②明確診斷為原發性肝癌；③以RECIST1.1為標準，患者肝部有一個及以上可測量病灶；④以巴塞羅那分期(BCLC)為標準，患者符合C期表現；⑤以ECOG PS為標準，患者評分0～2分；⑥肝功能Child-Pugh A或B級(≤7 分)。排除標準：①有相關藥物使用禁忌；②有器官移植或骨髓抑制史；③有心、腦和肺等重要器官嚴重的功能障礙；④伴有嚴重并發癥。

二、治療方法

給予侖伐替尼(Lenvatinib，衛材藥業有限公司)，體質量<60 kg的患者，口服8 mg/d；體質量≥60 kg的患者，口服12 mg/d。每周期(3周)首日靜脈滴注200 mg帕博麗珠單抗 [MSD Ireland (Carlow), 注冊證號S20180019]。

三、療效評估

患者治療期間，每2個月復查腹部磁共振增強掃描和胸部CT增強掃描，以評估腫瘤生長及轉移情況。使用mRECIST標準評估肝內腫瘤[12]，治療效果以磁共振檢查增強顯影的病灶大小為評估依據。以RECIST1.1標準評估肝外轉移病灶，淋巴結病灶短徑≥1.5 cm，肺部轉移病灶直徑≥1.0 cm時符合可評估病灶。客觀緩解率 (ORR) = [完全緩解 (CR) + 部分緩解 (PR)]/總病例數。局部控制率 (DCR) = [CR + PR + 疾病穩定 (SD)]/總病例數。以原發性肝癌相關死亡為研究終點，記錄患者的中位無疾病進展時間 (mPFS) 及總生存期 (OS)，分析患者預后主要影響因素。聯合治療期間，以CTCAEV4.03標準評估患者的不良反應。

四、隨訪

每周對患者進行一次電話或門診隨訪，詢問并記錄患者血壓和體質量變化，是否出現皮疹、疲勞和惡心嘔吐等不良反應，收集患者的血尿常規、游離甲狀腺素，肝腎功能檢查的化驗結果。隨訪至患者死亡或截止至2021年1月1日。

五、倫理學審查

此項研究通過了本院倫理委員會的審批，參與此項研究的所有患者均明確知情，自愿簽署知情同意書，同意參與此項研究。

六、統計分析

采用SPSS 20.0軟件分析數據。計數資料采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗進行生存分析。

結 果

一、一般資料

48例患者中，男女比例為3.8:1，其中男性患者38例，女性患者10例；患者年齡20～76歲，平均 (56.1 ± 11.2) 歲，33例(68.75%)患者年齡超過50歲。35例 (72.92%) 患者合并肝硬化；39例 (81.25%) 患者合并乙型肝炎病毒 (HBV)感染，3例 (6.25%) 患者合并丙型肝炎病毒 (HCV) 感染；36例 (75%) 患者肝功能分級為Child-Pugh A級，12例 (25%) 患者為Child-Pugh B級。所有患者分期均為BCLC C期；28例 (58.3%) 患者AFP水平< 200 ng/mL，20例 (41.7%) 患者AFP水平> 200 ng/mL；15例 (31.25%) 患者存在Ⅱ型門靜脈癌栓，8例 (16.7%) 患者存在Ⅲ型門靜脈癌栓，6例 (12.5%) 患者存在Ⅳ型門靜脈癌栓；25例 (52.08%) 患者有淋巴結轉移，10例 (20.8%) 患者有腹腔轉移，6例 (12.5%) 患者有肺轉移；14例 (29.17%) 患者在此項治療前接受過TACE或手術治療。

二、近期臨床療效

根據RECIST療效評價標準，并未有患者達到CR，22例 (45.83%) 患者腫瘤直徑明顯縮小，達到PR標準，14例 (29.17%)患者腫瘤維持穩定，可評為病情穩定 (SD)，12例(25%)患者有疾病進展(PD)情況。ORR為22例 (45.8%)，DCR為36例 (75.0%)。

三、遠期臨床療效

mPFS為7.39個月 (95%CI: 5.88～8.92，見圖1)。

圖1 遠期臨床療效的中位無進展生存期情況

Kaplan-Meier生存分析顯示，中位無進展生存期與患者年齡、血管侵犯類型、癌細胞是否遠處轉移、腫瘤是否多發、感染病毒的種類、患者是否存在肝硬化及患者AFP水平均無明顯相關性 (P>0.05)。直至隨訪結束，有14例患者死亡，中位OS為14.39個月 (95%CI: 11.20～17.61，見 圖2)。

圖2 遠期臨床療效的中位總生存期情況

四、不良反應

52.08%的患者出現不同程度的不良反應。皮疹及疲乏是最常見的不良反應 (31.25%)，其次為高血壓 (27.08%)、腹瀉 (12.50%)、尿蛋白 (12.50%)、食欲下降 (10.42%) 及甲狀腺功能減退 (10.42%)。22例患者發生3級不良反應，其中6例患者有尿蛋白 (12.50%)，4例患者發生3度高血壓，2例患者疲乏明顯。以上不良反應均給予相應治療處理。所有患者未發生4級及以上不良反應 (表1)。

表1 聯合治療患者的不良反應情況

討 論

近年來針對肝癌的藥物研究發展迅速，其中靶向藥物和PD-1抑制劑均給肝癌患者帶來了一定的生存獲益。靶向藥以索拉非尼、侖伐替尼為代表，其中索拉非尼是一種多酪氨酸激酶抑制劑，主要靶點為VEGFR 1-3 、PDGFR、c-KIT和STAT3[13]。據文獻報道，索拉非尼治療晚期肝癌患者的中位OS為10.7個月， mPFS為5.5個月，不良反應高達80%，ORR僅2%[14-16]。同樣作為多酪氨酸激酶抑制劑，侖伐替尼的主要靶點為VEGFR1-3、FGFR 1-4、PDGFRa、RET和KIT。有研究表明，侖伐替尼治療肝癌患者的中位OS不劣于索拉非尼，且mPFS及ORR均優于索拉非尼[7]。與此同時，以納武利尤單抗和帕博麗珠單抗為代表的PD-1抑制劑在晚期肝細胞癌治療中的價值逐漸顯現。納武利尤單抗是PD-1抑制劑中第一款被批準用于肝細胞癌治療的二線方案。據報道，單獨使用納武利尤單抗的患者ORR為20%，DCR為64%，中位緩解持續時間為9.9月，mPFS為 4.0個月[17]。作為另一PD-1抑制劑，帕博麗珠單抗是由FDA批準的第二個治療肝癌的二線方案。有研究表明，帕博麗珠單抗治療肝癌患者的ORR為17%，DCR為64%，mPFS為4.9個月，中位OS為12.9個月[18]。

盡管PD-1抑制劑在部分肝癌患者中有效，且不良事件可控，但其ORR僅20%，未達到統計學意義的生存獲益。據文獻報道，與分子靶向藥物或PD-1抑制劑單藥相比，侖伐替尼與PD-1抑制劑聯合使用具有更好的抗腫瘤活性，不良反應均可耐受，是一種較為安全的治療方式[19-20]。但相關研究數據較少且證據相對不足，后續臨床研究意義重大。

本研究結果顯示，侖伐替尼與PD-1抑制劑聯合治療的患者ORR為7.39個月，中位OS為14.39個月，與單用分子靶向藥物或PD-1抑制劑相比能明顯延長患者生存時間。聯合治療后患者皮疹的發生率較高，但給予皮炎平外涂且保持患者皮膚清潔和干燥，可顯著緩解，所有患者無不可控的不良反應，安全性較好。因侖伐替尼聯合PD-1抑制劑治療應用于臨床的時間較短，本研究納入樣本有限，無法進行統計學比較，因此，我們期待未來利用更多病例進行一線和二線治療的生存差異分析。