患者自主報告醫療機構制劑療效與不良反應系統的設計思路與初步實踐

鐘露苗，曾令貴（.湖南省藥品審評與不良反應監測中心，長沙 4003；2.湖南省藥品監督管理局，長沙 4003）

醫療機構制劑是指醫療機構根據本單位臨床需要經批準而配制、自用的固定處方制劑[1]。2005年國家食品藥品監督管理局出臺了《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行），對醫療機構制劑注冊實行審評審批管理。2017年7月1日起《中醫藥法》將醫療機構中藥制劑實行審批和備案分類管理[2-3]，對僅應用傳統工藝配制的醫療機構中藥制劑報省級藥品監管部門備案即可。2018年2月，國家食品藥品監督管理總局發布《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》[4]，對傳統中藥制劑定義及備案等事宜進行了規定，全國啟動了傳統中藥制劑備案工作，由此也迎來了醫療機構制劑開發的又一輪高潮，推動了中醫藥的傳承和創新。但是隨著越來越多的醫療機構制劑問世，加之備案制沒有了審評技術把關環節，監管也面臨著新的挑戰。筆者從醫療機構不良反應監測和再評價監管現狀入手，針對公眾面臨的用藥風險，著力提高監管效能，在國內首次設計并初步實踐了患者自主報告醫療機構制劑不良反應與療效信息系統（以下簡稱“系統”），并提出實現系統設計預期目標的展望與建議，以期為我國患者直接報告藥品不良反應提供借鑒。

1 醫療機構制劑警戒相關法規

醫療機構配制的制劑在臨床防病治病、填補用藥空缺、提高人們健康水平中發揮著不可或缺的作用，尤其是一些特色醫院制劑，能夠有效滿足患者臨床特殊用藥需求，是市場上沒有供應的品種，也是上市藥品無法替代的[5]，但其實質也是醫療機構為了滿足臨床需要、用于防病治病的藥品，其安全有效性是保障患者用藥合法權益的基本前提。據此，國家對其安全性的監管也出臺了相關的要求，涉及到與醫療機構制劑不良反應監測與再評價相關的法律法規規章文件主要有以下五個：

1.1 《藥品管理法》[6]

該法2019年修訂版首次提出國家建立藥物警戒制度，要求對藥品不良反應和其他與用藥有關的有害反應進行主動監測、科學識別、專業評估和及時控制。要求對醫療機構制劑發現疑似不良反應的應當及時報告。

1.2 《中醫藥法》[2-3]

該法要求醫療機構應當加強對備案的中藥制劑品種的不良反應監測，并按照國家有關規定進行報告。藥監部門應當加強對備案的中藥制劑品種配制、使用的監督檢查。

1.3 《醫療機構制劑注冊管理辦法（試行）》[1]

該規章要求配制和使用制劑的醫療機構應當注意觀察制劑不良反應，并按照國家藥監部門的有關規定報告和處理；省級藥監部門對質量不穩定、療效不確切、不良反應大或者其他原因危害人體健康的，應當責令醫療機構停止配制，并撤銷其批準文號，同時規定在再注冊時須提供3年內制劑臨床使用情況及不良反應情況總結。

1.4 《關于對醫療機構應用傳統工藝配制中藥制劑實施備案管理的公告》[4]

該公告要求醫療機構應當進一步積累臨床使用中的有效性數據，嚴格履行不良反應報告責任，建立不良反應監測及風險控制體系；省級藥監部門發現質量不穩定、療效不確切、不良反應嚴重或者風險大于效益的制劑，應當取消醫療機構該制劑品種的備案，并公開相關信息。

1.5 《藥品不良反應報告和監測管理辦法》[7]

該規章規定個人發現新的或者嚴重的藥品不良反應時，可以向醫師、生產企業、經營企業或者藥品不良反應監測機構報告，必要時提供病歷資料；對于監測過程中獲取的商業秘密、個人隱私、患者和報告者信息應當予以保密；同時規定醫療機構制劑的不良反應報告和監測管理辦法由各省級藥品監管部門會同同級衛生行政部門制定。

2 醫療機構制劑監管瓶頸

2.1 缺乏醫療機構制劑不良反應報告實施的指導文件

盡管相關法規明確了醫療機構應履行不良反應監測與報告責任，省級藥監部門應會同同級衛生行政部門制定醫療機構不良反應報告和監測管理辦法，但是目前各省未見出臺相關文件，地方法規未給予支持。

2.2 缺乏醫療機構制劑不良反應上報的日常渠道

國家藥品不良反應監測系統僅針對上市后的藥品，醫療機構制劑發生的不良反應沒有日常監測報告渠道。醫療機構僅在醫療機構制劑再注冊時提交不良反應總結外，沒有常規渠道向監管部門報告不良反應，導致監管部門對醫療機構制劑安全性信息掌握有限，加大了監管難度。

2.3 醫療機構制劑不良反應產生原因多種

制劑處方篩選不合理、工藝生產不規范、交叉污染、使用不合理和個體差異均是導致不良反應發生的原因。大部分患者為門診或者出院帶藥，離院未及時跟蹤制劑的不良反應，患者沒有意識、也沒有途徑上報，因此，造成醫院制劑的不良反應未被注意并缺少警示[8]。大部分說明書上無不良反應、注意事項和禁忌證的提醒[9]。

2.4 醫療機構制劑上市前監管弱化導致風險增加

審批制下的醫療機構制劑在獲批之前必須經過技術審評，而備案制只是形式審查，對備案資料的完整性和真實性進行核查，并不對其進行實質性審查，去掉了為制劑安全有效性把關的技術審評環節，降低了醫療機構中藥制劑的準入門檻。醫療機構制劑臨床前研究基礎薄弱，使用范圍局限，病例少，盡管備案要求提供的資料與申請注冊時的資料相同，但技術資料的質量缺乏保障。備案制實施后，品種數量的激增，適用人群也迅速擴大，醫療機構制劑臨床使用中存在著較大的安全隱患，對監管部門提出了更高的要求，也增加了監管難度。

3 系統設計思路

3.1 系統開發背景

鑒于醫療機構制劑在臨床應用的風險，對其在實際臨床應用情況的監督、對其安全有效性進行持續性的監測并適時開展再評價是保證患者用藥安全的必要手段。馮爽等[5]建議監管部門針對醫療機構制劑開發出相關不良反應監測系統。王曉曦等[10]通過調研發現，醫療機構中藥制劑再注冊中對制劑不良反應情況的總結分析難以真實反映制劑實際使用中存在的安全風險，認為有必要完善制劑不良反應監測體系，加強制劑不良反應監測，及時發現風險信號乃至藥材的未知毒性，應建立臨床療效跟蹤監測體系。Basch[11]認為患者是承擔藥品治療風險和成本的主體，其用藥過程中早期的癥狀比專業人員更敏感，患者直接報告藥品不良反應可以為藥品風險評估增加有價值的信息。邊蕾等[12]認為患者直接報告的有定性描述較為詳細，可增加不良反應報告數量和新的不良反應癥狀，有助于早期發現不良反應等方面的優點，作為報告系統的重要補充為監管決策提供了依據。國際上已有很多發達國家建立了藥品不良反應公眾報告途徑，包括美國、加拿大、澳大利亞、英國、瑞典、丹麥、荷蘭等發達國家[12-15]，在瑞典國內就形成了以醫療機構報告為主、患者報告為輔的藥物警戒體系[14]。本系統的設計遵循了《藥品管理法》提出的“以人民健康為中心，堅持風險管理、全程管控、社會共治”的原則，順應了《藥品管理法》對醫療機構制劑不良反應報告要求更為嚴格的要求，應報告的范圍由“嚴重”改為“疑似”[16]。

作為創新監管方式、提高監管效能的有效舉措之一，系統運行有以下優點：

一是有利于強化監管：通過建立患者直接報告制劑療效和不良反應的方式，便于監管部門采集到更多的制劑使用過程的反饋信息，全面及時掌握醫院制劑的安全性和有效性，推進醫療機構制劑上市后再評價工作和高質量發展，為省藥監局開展針對醫療機構制劑的行政監管提供技術支撐，同時也保障了制劑品種使用過程的質量與安全，強化了醫療機構制劑單位自主管理誠信與自律。

二是有利于產品創新：通過患者直接報告的途徑，以患者為中心對制劑的安全性、有效性進行評價，能更客觀地反映制劑臨床實際情況，可以逐步積累形成制劑療效和不良反應的海量信息，幫助醫療機構發現自身制劑產品存在的不足，提供改進的方向，也為成熟制劑轉化為新藥提供真實世界數據。

三是有利于社會共治：通過推動該系統的廣泛應用，鼓勵更多患者根據自身用藥后的感受自主報告，還能進一步提升社會輿論的關注程度，普及藥品監管政策和用藥安全知識，推動社會公眾共同參與治理意識的提高。

3.2 系統設計關鍵點

系統定位供患者使用醫療機構制劑后填報相關制劑的療效和不良反應，其重點在于實現方便患者填報，核心在于可獲取療效和不良反應信息。系統功能的實現要注意影響療效和不良反應的干擾因素的排除：如惡意填報、多種藥合用的影響、疾病本身的影響等。同時關注系統本身的安全性問題并注意對患者的隱私保護。

系統主要分為三個部分：手機端、電腦端和電腦手機互動（見圖1）。患者通過手機微信小程序掃描監管部門賦予的二維碼，報告使用醫療機構制劑后的療效與不良反應，實現數據收集目標。監測人員利用計算機對收到的信息進行審核、統計、分析、評價。電腦端配備醫療機構制劑配制單位與醫療機構制批準或備案品種的基礎數據庫，實現數據審核、風險發現評價與報告目標。同時電腦端設計預警規則，將風險預警同步以短信形式發送給監測人員，實現督促監測人員及時審核、及時發現風險目標。

圖1 患者自主申報醫療機構制劑不良反應與療效評價系統設計與功能模塊圖Fig 1 Design and functional module of adverse drug reactions and efficacy evaluation system for medical institutions from patients' self declaration

3.3 系統功能分區

系統主要實現有四大功能模塊：一是數據收集，二是數據監測與審核，三是風險評價與報告，四是系統運行支撐。

3.3.1 數據收集 省藥監局在對醫療機構制劑進行審批或備案時，賦予二維碼，每個碼對應一個批準文號或備案號，要求醫療機構在制劑說明書、標簽或內外包裝的顯著位置上印刷該二維碼。

患者利用手機掃描二維碼后出現兩部分信息，一部分是基本信息，至少包括制劑名稱、成分、規格、功能主治、用法用量、禁忌、不良反應、注意事項、批準文號/備案號、配制單位/委托配制單位等，其內容與注冊審批或備案信息一致，無需填寫；一部分是患者對制劑的評價信息。

患者掃描后首先出現“知情同意頁”，告知患者填報的信息僅用于為評價醫療機構制劑的安全有效、保障公眾健康服務、要求患者真實填報。患者可以選擇同意或不同意，充分尊重患者個人填報意愿。設置了必填項與選填項[16]，愿意填報的將完成以下信息：制劑批號、患者姓名、性別、年齡、原患疾病、過敏史、用藥周期、療效評價（“療效好”“療效一般”“無效”）、合并用藥、曾使用該制劑情況、不良反應、采取措施（“看醫師”“停止服藥”“未采取措施”）、轉歸（“已好轉”“未好轉”“死亡”），其中將不良反應采取通俗易懂、大眾易理解的述語，對常見的不良反應（見表1）采取勾選方式，其他采取手動填寫方式。必要時，患者可以在附件上傳相關的佐證資料，如患者生化檢驗單、B超檢測結果、病歷等。

表1 常見不良反應目錄設置Tab 1 Common adverse reaction directory settings

3.3.2 數據監測與審核 監測人員審核收到報告的有效性，剔除不符合常規的報告。通過規則設定，系統自動排除重復報告，監測人員同時按一定的比例抽查報告。關注發生嚴重不良反應、死亡以及不良反應聚集的品種，設定動態化可調整的預警規則，將發生不良反應后選擇“看醫師”默認為嚴重不良反應，以短信方式將預警同步通知監測人員，監測人員及時審核預警，參照藥品聚集性藥品不良反應事件審核技術標準出具審核意見（信號關閉、繼續監測、關注、其他）。審核認為有風險的逐級報告，并采取相應處理措施。

3.3.3 風險評價與報告 監測部門定期對收集的報告匯總分析，挖掘風險信號，對信號進行評價，確認是否存在安全風險。如有風險，及時報告省藥監局。省藥監部門可根據監測部門提交的風險情況，與醫療機構進行溝通，要求醫療機構分析風險、提供處理意見；必要時，省藥監部門可組織現場檢查、抽檢、專家論證，評估獲益與風險比，評價品種的安全有效性。省藥監部門可根據監測、現場檢查、檢驗和專家論證的情況，對涉及配制質量問題的，責令暫停配制，醫療機構整改符合要求后方可繼續配制；對制劑存在安全隱患且風險大于獲益的制劑，更新制劑使用說明書，發布制劑使用風險預警信息，甚至撤銷其備案號或制劑批準文號，停止其在臨床使用等，主動控制安全性風險[10]。

3.3.4 系統支撐功能 系統配備數據自動清洗功能，設置規則限制重復填報，如一周內同患者、同制劑、同不良反應的報告自動識別，并給予標記，提醒清理，設置回收站功能，清理的數據進入回收站，不允許直接刪除報告數據。系統可以可視化提示風險與有臨床價值的信號，主頁顯示不良反應報告數、無效報告數、療效好的報告數累計排名前20位的醫療機構制劑。系統具有檢索、統計、查詢、導出功能，手機端上報的所有字段均可作為檢索條件，能支持查詢結果數據導出Excel文件；實現對醫療機構、醫療機構制劑、患者性別、患者年齡、原患疾病、療效、不良反應損害系統分類、不良反應嚴重情況等的統計分析。系統配備全省醫療機構制劑單位與制劑品種數據庫支撐模塊，方便在監測審核與風險評價中查找與制劑相關信息的獲取，結合其審批或備案時的資料進一步評估其風險。

4 系統初步實踐

該系統于2021年9月1日起選取了具有代表性的8家醫療機構56個制劑品種試用3個月，現已由湖南省藥監局、省衛健委和省中醫藥管理局聯合發文于5月1日正式啟用。目前，系統共收到1515份報告，其中無效報告63份，有效報告1452份。有效報告涉及醫療機構20家，涉及品種59個。有效報告中評價為“療效好”的1305份、“療效一般”的138份、“無效”的9份。有效報告中沒有不良反應的1427份，有不良反應的25份，不良反應上報占比1.75%，發生不良反應選擇“看醫師”的2份。

25份不良反應報告中，有3份提示曾經對其他物質過敏；有18項涉及合并用藥；“療效好”的10份，“療效一般”的13份，“無效”的2份；停止服藥后好轉的11份，未采取措施的12份，選擇“看醫師”的2份。

通過檢索與分析，重點評價了不良反應報告數量排名較前且涉及到了“看醫師”的病例，結合其原患疾病、合并用藥、不良反應表現、治療與轉歸情況，認為風險仍在可接受范圍內，但對不良反應報告數量較多的制劑提醒醫療機構加強監測，關注其風險與獲益平衡情況，系統的內在應用價值正在逐步體現出來。

5 困難與建議

5.1 參與患者較少

系統運行至今收到有效報告1452份，僅涉及20家醫療機構的59個品種。建議省藥監部門加大對醫療機構的督促和檢查力度，確保醫療機構按要求在制劑包裝上印刷患者報告所需的二維碼，嚴禁其干涉患者自主上報；加大對社會公眾的宣傳力度，讓更多的人了解自主報告渠道，掌握報告操作方法，鼓勵患者使用醫療機構制劑后，自主參與制劑的評價，如實客觀地填報相關信息，不得任何惡意造假；同時醫療機構應主動宣傳自主報告系統，告知患者填報方法。醫療機構應采取人工或醫院公眾號、微信小程序、手機APP等信息化方式對使用制劑的患者進行回訪，尤其針對出院帶藥的情況，提升對患者的宣傳，加強不良反應的上報意識，提醒患者通過掃描二維碼對制劑進行評價并填報其不良反應。

5.2 收集信息有限

該系統主要針對患者，考慮患者的受教育程度與專業水平，系統設計的必填項只涉及了一份符合上報基本要求的不良反應報告的四要素，因此所獲得的能用于評價的信息非常有限，收集到的信息只能作為信號源。建議隨著系統后續的應用推廣，鼓勵醫師、護士和藥學工作者參與填報，如楊琳等[17]探索了醫院藥品不良事件收集方法，將被動監測改為主動監測，明確人員責任劃分，加大獎懲力度，調動工作積極性，規范報告流程，使新的、嚴重報告比例都有很大提高，護士及醫師上報的數量均顯著升高，專業人士的參與將大大提高報告的質量和價值[16-17]。