尼達(dá)尼布致1例嚴(yán)重全身皮膚損害的病例分析及文獻(xiàn)報(bào)告

談心（蘇北人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 揚(yáng)州 225001）

間質(zhì)性肺病（ILD）是結(jié)締組織病（CTD）常見的并發(fā)癥。患者除了需要使用免疫抑制劑治療CTD，還需要適時(shí)使用抗纖維化藥物治療ILD。目前全球已有吡非尼酮和尼達(dá)尼布2個(gè)ILD治療藥物被批準(zhǔn)上市。2020年6月，尼達(dá)尼布得到了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（SSc-ILD），這也是唯一獲批治療SSc-ILD的藥物，可見，此類抗纖維化藥物在風(fēng)濕免疫科運(yùn)用越來(lái)越廣泛，但因?yàn)樯鲜袝r(shí)間較短，藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良也應(yīng)引起重視。本文介紹了1例SSc-ILD患者使用尼達(dá)尼布后出現(xiàn)的全身皮膚不良反應(yīng)，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)分析。

1 病歷資料

1.1 基本信息

患者，女，42歲，身高168 cm，體質(zhì)量60 kg，體質(zhì)量指數(shù)21.26 kg·m－2，體表面積1.69 m2。因“雙手遇冷發(fā)白發(fā)紫1年”于2021年4月29日入住本院。胸部CT示：雙肺下葉多發(fā)條索影。肺功能示：輕度混合性通氣功能障礙，最大通氣量中度下降。出院診斷為進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥、自身免疫性肝病、間質(zhì)性肺炎。患者Child-Pugh評(píng)分：A級(jí)（總膽紅素：23.7 μmol·L－1↑，白蛋白：35 g·L－1↓，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：74 u·L－1↑，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：60 u·L－1↑，凝血酶原時(shí)間正常，無(wú)腹水，無(wú)肝性腦病），于5月12日出院，加用乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊（Catalent Germany Eberbach GmbH，規(guī) 格：150 mg/粒，批號(hào)：903555U）150 mg qd po（與食物同服）治療ILD。同時(shí)口服的藥物有（皆為延續(xù)住院期間方案）：潑尼松龍片50 mg qd（一周減5 mg），羥氯喹片0.2 g bid，硫唑嘌呤片50 mg qd，白芍總苷膠囊0.6 g bid，阿司匹林腸溶片100 mg qd，熊去氧膽酸膠囊500 mg bid，奧美拉唑腸溶膠囊20 mg qd。

5月26日門診復(fù)查，示肝功能異常指標(biāo)較前升高，總膽紅素：27 μmol·L－1↑，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：130 u·L－1↑，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：84 u·L－1↑。醫(yī)囑停用乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊，予甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg tid進(jìn)行保肝治療。5月30日，患者突發(fā)面部皮疹，呈紅腫、破潰、瘙癢，皮疹逐漸向全身蔓延。于皮膚科診斷：多形性紅斑。考慮患者已用激素控制基礎(chǔ)病，予盧帕他定片10 mg qd po聯(lián)合注射用甲潑尼龍60 mg qd ivgtt治療2 d，皮膚癥狀未見緩解，予風(fēng)濕免疫科收治入院。

1.2 治療經(jīng)過(guò)

入院后查體：患者顏面部水腫，全身可見大面積風(fēng)團(tuán)，按壓褪色，伴破潰，觸之有灼熱感。停用所有口服藥物，予地塞米松磷酸鈉5 mg bid ivgtt，枸地氯雷他定片8.8 mg qd po，爐甘石洗劑外用。6月2日，患者軀干皮疹較前加重，蔓延至雙上肢并伴有瘙癢難耐，臨時(shí)予氯苯那敏注射液10 mg im。6月6日，患者顏面部水腫逐漸緩解，皮膚開始出現(xiàn)明顯脫屑，腹部及雙下肢皮疹加重，予多磺酸黏多糖乳膏外用。6月18日，患者皮疹逐漸消退，地塞米松磷酸鈉減量至5 mg qd ivgtt。6月21日，患者周身皮疹基本消退，復(fù)查肺功能：輕度混合性通氣功能障礙，最大通氣量輕度下降。醫(yī)囑予出院，考慮肺功能輕度下降未加用尼達(dá)尼布，仍延用上回出院的治療方案，門診隨訪至今，無(wú)新發(fā)皮疹出現(xiàn)。

2 討論

2.1 尼達(dá)尼布導(dǎo)致皮損的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

該患者因肝功能受損停用尼達(dá)尼布，予甘草酸二銨腸溶膠囊保肝治療4 d后出現(xiàn)了全身皮膚損害。需要排除甘草酸二銨致皮膚損害的可能性。查閱患者既往病歷，得知患者于2020年4月因肝功能指標(biāo)異常，曾門診口服過(guò)甘草酸二銨腸溶膠囊150 mg tid，未出現(xiàn)皮疹。且患者2021年5月住院期間，使用過(guò)同為甘草酸制劑的異甘草酸鎂注射液保肝治療，也未出現(xiàn)皮疹。所以，排除甘草酸二銨腸溶膠囊致皮疹的可能性，考慮嚴(yán)重的皮膚損害可能由尼達(dá)尼布導(dǎo)致。查閱尼達(dá)尼布說(shuō)明書，皮膚及皮下組織疾病相關(guān)不良反應(yīng)中：皮疹常見、瘙癢偶見，但未提及使用尼達(dá)尼布造成皮膚損害的嚴(yán)重性。對(duì)照諾氏評(píng)估量表（見表1），表明尼達(dá)尼布與嚴(yán)重的皮膚損害關(guān)聯(lián)性為很可能。依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Insititute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCICTCAE）5.0版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]，歸為3級(jí)皮疹。

表1 諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表(分)

2.2 尼達(dá)尼布皮膚不良反應(yīng)的文獻(xiàn)檢索

2018年3月9日尼達(dá)尼布（商品名：維加特）在中國(guó)上市，陸續(xù)批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化、SSc-ILD、具有進(jìn)行性表型的慢性纖維化間質(zhì)性肺疾病。在國(guó)外，除上述適應(yīng)證外，2014年11月28日歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)尼達(dá)尼布（商品名：VARGATEF）與多西他賽聯(lián)合使用用于治療非小細(xì)胞肺癌。

尼達(dá)尼布是一種三重抗血管生成酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），能同時(shí)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）通路。而皮膚不良反應(yīng)是表皮生長(zhǎng)因子-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）最常見的毒性反應(yīng)，皮疹多于治療后 7～10 d出現(xiàn)，35%的患者會(huì)先出現(xiàn)皮膚干燥和瘙癢的癥狀，隨后發(fā)展為更典型的濕疹和繼發(fā)并發(fā)癥[2-3]。

筆者檢索了尼達(dá)尼布致皮膚不良反應(yīng)的報(bào)道，發(fā)現(xiàn)美國(guó)2019年報(bào)道了1例特發(fā)性肺纖維化患者使用尼達(dá)尼布150 mg bid治療，最初幾周至一個(gè)月即出現(xiàn)了伴瘙癢的痤瘡樣皮疹，為控制基礎(chǔ)病繼續(xù)服藥，6個(gè)月后前額、膝蓋出現(xiàn)了散在的丘疹、硬結(jié)、紅斑，予皮膚活檢，確診為大皰性類天皰瘡[4]。除此以外，一項(xiàng)尼達(dá)尼布用于治療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中，8.3%（32/384）的患者出現(xiàn)了皮疹，其中出現(xiàn)3級(jí)皮疹的患者占0.3%（1/32）[5]。尼達(dá)尼布用于治療肝細(xì)胞癌癥患者的一項(xiàng)研究中，38.1%（24/63）的患者出現(xiàn)皮膚和皮下組織方面的不良反應(yīng)，15.9%（10/63）的患者出現(xiàn)了皮疹。其中3級(jí)皮膚不良反應(yīng)的患者占1.6%（1/63）[6]。

2.3 尼達(dá)尼布引發(fā)皮疹的機(jī)制討論

有研究表明表皮生長(zhǎng)因子抑制劑可能使皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞異常、皮膚屏障受到破壞、皮膚炎癥反應(yīng)增強(qiáng)及皮膚光敏性增加[7]。目前，尼達(dá)尼布引發(fā)皮疹的機(jī)制尚不清楚，可能是通過(guò)阻斷多種酪氨酸激酶受體（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板源性生長(zhǎng)因子）以某種方式改變表皮基底膜的抗原性質(zhì)而引發(fā)皮疹。

2.4 尼達(dá)尼布引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素

有研究發(fā)現(xiàn)雄激素介導(dǎo)了EGFR抑制劑引起的皮膚不良反應(yīng)，男性和高體質(zhì)量患者更易發(fā)生皮膚毒性[8]。而皮脂腺活動(dòng)和皮脂分泌高的患者對(duì)EGFR抑制劑更敏感[9]。發(fā)生致命的皮膚毒性還可能跟種族相關(guān)，亞洲人種更易發(fā)生EGFRTKI 相關(guān)的皮膚毒性[10]。

2.5 肝功能受損的患者如何使用尼達(dá)尼布

尼達(dá)尼布主要通過(guò)膽汁/糞便排泄（＞90%），其暴露量在肝損傷患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加。輕度肝損傷（Child Pugh A）患者應(yīng)慎用，建議尼達(dá)尼布調(diào)整劑量為100 mg q12 h。當(dāng)輕度肝損傷患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮中斷或停止治療。而目前為止，尚未在分類為Child Pugh B和C級(jí)的肝損傷患者中進(jìn)行尼達(dá)尼布的安全性和有效性的研究[11]。因本院僅有150 mg規(guī)格的乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊，結(jié)合醫(yī)保等經(jīng)濟(jì)效益，綜合考量，本例患者起始劑量使用150 mg qd po，門診隨訪。目前，尚未知該患者的皮膚損害與尼達(dá)尼布血藥濃度的相關(guān)性。所以，對(duì)于此類合并肝功能受損的ILD患者使用尼達(dá)尼布需格外謹(jǐn)慎，建議從小劑量開始，密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。