兒童動脈缺血性腦卒中的診治進展

王紅玉

兒童腦卒中指突發于29 d至18周歲人群中的臨床發展迅速的血管源性腦功能障礙，持續超過24 h或導致死亡的臨床癥候群[1]。它包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中。缺血性腦卒中可分為動脈缺血性腦卒中(AIS)和腦靜脈血栓形成。由于腦靜脈血栓形成發生率較低，本文主要闡述AIS的危險因素、診斷和治療。

1 流行病學

腦卒中是兒童最常見的十大死亡原因之一，約3/4的幸存者都有后遺癥[2]。中風越來越被認為是一種重要的兒童疾病，發病率類似于兒童腦腫瘤，且漸增加[3]。在西方發達國家，兒童(非新生兒)的缺血性腦卒中的發病率每年為每10萬兒童中1～2例，發病率因年齡和性別不同；嬰兒和<5歲的兒童發病率較高，男孩發病率高于女孩[4]。然而，在英格蘭南部進行的一項基于人群的前瞻性研究未發現性別差異有統計學意義[5]。2004年發表的一項研究調查了1998至2001年香港兒童中風的發生率估計為每10萬兒童中2.1例[6]。它可以發生在所有年齡段，但流行病學數據顯示嬰兒和學齡前兒童的發病率達到峰值，青少年的發病率再次上升[4-8]。它是一種嚴重的疾病，死亡率約為5%，復發時死亡率最高可達15%[7]。至少2/3的幸存者將遭受經常被低估的長期后遺癥，如發育(運動、智力、語言等)和行為殘疾或癲癇，導致在日常社區中的適應能力和學術技能低下等[8]。

2 危險因素

文獻報道50%～80%的AIS兒童至少有一個可識別的危險因素[9]。多達50%的兒童AIS中經常合并多種危險因素，10%～20%的兒童中風沒有發現任何已知的危險因素[10]。兒童AIS最常見的危險因素先天性心臟病、感染、血栓形成前狀態和局灶性腦動脈病變[9,10]。

2.1 動脈病變 動脈病變是兒童腦卒中最重要的危險因素之一，與兒童動脈缺血性腦卒中相關的腦動脈病變包括局灶性腦動脈病變、煙霧病、動脈夾層、血管炎、鐮狀細胞動脈病變和大動脈炎，系統性紅斑狼瘡，結節性多動脈炎，伴有細菌或結核性腦膜炎的持續動脈炎，纖維肌性營養不良等[11]。Fullerton等[12]發現中風復發的最強預測因素是存在動脈病變，盡管在應用抗血栓治療的情況下仍可使腦卒中復發風險增加5倍。頸動脈夾層主要是頭顱外傷引起的，動脈內膜層的血小板沉積以及凝血級聯反應的二次激活。

2.2 心臟疾病 心臟栓塞性卒中約占所有兒童卒中的30%，可由先天性心臟病、手術相關事件或獲得性心臟病引起[13]。這些包括先天性心臟缺陷，心肌病和心內膜炎及心臟外科手術，心導管檢查和使用體外膜氧合/體外肺支持或心室輔助裝置的機械循環支持。最近一項研究發現患有心臟病的兒童在進行心臟手術時以及手術后72 h之內都有AIS風險，許多人在AIS之前有急性全身性疾病或血栓事件，這表明炎癥或血栓前條件可能在這一易感人群中作為中風的觸發因素[14]。一些研究表明，右到左分流的卵圓孔未閉在隱源性腦卒中的兒童中較正常兒童更為常見[15,16]。筆者發現目前卵圓孔未閉在兒童中風中的作用仍然不確定。加拿大兒童缺血性中風中心的一項報道，先天性心臟病兒童盡管大量使用抗凝藥物，但10歲時中風復發風險為27%[17]。兒童心臟病引起AIS的病理生理學通常是血栓栓塞。

2.3 血栓前狀態 人體的止血系統由血小板和蛋白質組成，它們被激活并相互作用形成血栓(凝血)，隨后血栓降解(纖維蛋白溶解)。這兩種途徑都有調節這些過程的天然抑制劑，其中包括凝血過程中的蛋白C、蛋白S、抗凝血酶和纖溶過程中的纖溶酶原激活物抑制劑。由遺傳或獲得性疾病引起的血栓性疾病導致高凝狀態與兒童AIS相關。de Veber等[18]進行的一項國際研究發現以下血栓前風險因素，即抗凝血酶缺乏、脂蛋白(a)升高和多個血栓前因子的共存，與AIS復發風險的增加相關，作者觀察到269名AIS兒童中存在單一的血栓前障礙，而在88名患者中檢測到一個以上的血栓前危險因素。此外，抗凝血酶缺乏、高脂蛋白(a)、高纖維蛋白原和高同型半胱氨酸與AIS復發有關。

2.4 感染 感染是兒童缺血性卒中的一個重要危險因素，是學齡前發病高峰的部分原因。兒卒中研究中感染的血管效應的結果表明，當“輕微感染”(如上呼吸道感染，肺炎，急性中耳炎等)發作時，卒中的風險增加多達6倍[19,20]。AIS可作為中樞神經系統感染的并發癥發生，特別是肺炎鏈球菌和結核性腦膜炎。應對確診或疑似腦膜炎為突發急性局灶性缺陷/癲癇發作的腦膜炎的兒童進行神經影像學以排除梗死。與AIS相關的最常見的病毒感染是水痘帶狀皰疹病毒。但接種水痘疫苗不會增加兒童AIS發生的風險[21]。水痘后腦動脈病發生于帶狀皰疹病毒感染后半年內，感染到卒中發生的時間較長，可能與兒童 AIS 的發生并非帶狀皰疹病毒直接感染所致，而是感染后血管內皮細胞活化，導致血栓的形成和動脈的閉塞有關[22]，因此，病史采集時應注意詢問半年內是否存在 VZV 感染史。與AIS有關的其他感染有：細小病毒B19，巨細胞病毒，肺炎支原體，伯氏疏螺旋體，腸道病毒，幽門螺桿菌[23]。主要機制是感染引起血管局部炎癥繼而血栓形成，導致腦卒中的發生。最近一項國內回顧性研究結果表明感染是中國兒童AIS的重要因素[24]。

2.5 遺傳代謝性疾病 雖然中風很少由代謝紊亂引起，但它們越來越多地被公認為兒童中風的遺傳原因。代謝性中風始于代謝功能障礙，通常由應激引起，在沒有血管阻塞或破裂的情況下導致長期中樞神經缺陷迅速出現[25]。代謝性中風的主要特征是沒有證實典型血管區域缺血的卒中樣發作。其他已知的腦卒中風險增加的代謝性疾病包括法布瑞氏癥、線粒體腦病、有機酸血癥和高同型半胱氨酸血癥等[26-29]。血漿同型半胱氨酸濃度升高與凝血增加、膽固醇合成增加、氧化應激增加、載脂蛋白A1合成減少導致高密度脂蛋白濃度降低、內皮細胞損傷和平滑肌細胞增殖有關[30]。

2.6 外傷 頭部外傷是導致兒童腦卒中的一個重要原因。兒童發生顱腦外傷時，由于頸部支撐保護作用差，頸部血管及位于大腦中部的穿支小血管易受損，會引起小的血管阻塞，兒童基底節區可能存在先天性毛細血管床發育不完善，輕微的外傷后很容易出現基底節區血管持續痙攣。所以梗死灶大多發生在基底節區[31]。外傷引發腦卒中發病機制比較復雜，可能是由于兒童腦血管纖細、血管內膜及植物神經功能發育不完善，當腦部輕微外傷時可導致腦組織間呈相對運動時，易造成穿支動脈牽拉、移位等，導致血管痙攣及血管內膜脫落等，繼發血栓形成。

3 臨床表現

兒童腦卒中與成人腦卒中臨床表現相似，通常出現局灶性神經癥狀，最常見的癥狀包括偏癱和面癱，語言障礙，視力障礙及共濟失調,精神狀態改變等。兒童中除了局部神經癥狀外還伴有彌漫性神經癥狀，如意識減退，頭痛，嘔吐，視乳頭水腫以及癲癇發作等[32]。當出現上述癥狀時應立即進行神經系統評估。臨床表現因中風類型、受累血管和兒童年齡的不同而有所不同。局灶性神經缺陷和癲癇是AIS更常見的表現特征，而頭痛、嘔吐和精神狀態改變在出血性腦卒中更常見，局灶性神經缺陷在出血性腦卒中較少見[32]。Gerstl等[33]研究發現<1歲的兒童AIS，癲癇的發生率比較高，彌漫性癥狀在學齡前和年長兒童中較常見。有研究發現年齡和大腦皮層受累是腦卒中后癲癇發作的危險因素，血清維生素D水平低、年齡小、大腦皮層受累、腦卒中后6 h內急性抽搐發作是卒中后癲癇的主要危險因素[34]。

兒童AIS分前循環和后循環，臨床上前循環AIS較常見，可能與前循環大腦中動脈病變的高發生率有關[35]。根據受累動脈的數量，前循環腦卒中的亞型分為腔隙性前循環梗死、部分前循環梗死和全前循環梗死。如果腦卒中局限于腦后動脈血管，則稱為后循環梗死。前循環AIS的患兒主要是局灶性神經癥狀，兒童后循環AIS中經常出現非特異性癥狀，如頭痛，頭暈、惡心、嘔吐，這些癥狀通常與兒童的顱內感染，胃腸道感染等常見病相似，因此，后循環缺血性腦卒中很容易被漏診或延遲診斷[36]。最近的一項研究發現性別可能在預測患兒中風類型有關，男孩發生后循環中風的比例較女孩高，男孩中風后容易出現偏癱，女孩中風后癲癇發生率較高[37]。后循環AIS的患兒年齡一般較大，頸動脈夾層多見，前循環中煙霧病、血液學和血栓前疾病、急性全身疾病和心源性栓塞病因多見[38]。一項回顧性研究包括43例診斷后循環缺血性腦卒中的兒童，發現頭痛及共濟失調和運動或感覺障礙是常見的表現[39]。

這些病變的分布可能有助于醫生識別發生在小兒年齡的幾種常見病因[40]。例如，繼發于心臟疾病的中風兒童更容易發生前循環和后循環的雙側卒中，與無心臟疾病的兒童相比，出血性轉化的頻率更高。皰疹病毒相關的中風通常表現為多灶性皮層受累，更常累及邊緣系統和基底神經節[41]。

4 診斷

4.1 影像學檢查 AIS患兒臨床表現多樣，無特異性，醫務工作者對此病的低懷疑，再加上患兒完善影像學檢查困難，所以兒童腦卒中及時診斷常常延遲或誤診。目前診斷主要依靠影像學檢查，最近發布的急性兒童AIS神經成像指南已經發表，頭部磁共振成像是診斷急性兒童AIS的首選檢查，因為它可以確認AIS，并可以識別潛在需要緊急處理的，如腦半膜切除術，并確定頸動脈夾層或動脈瘤需要緊急治療[42]。顱腦CT對超急性期腦組織缺血敏感性差，但對出血較敏感，且臨床容易獲得，一般先行CT檢查，排除出血性疾病，顱腦MR檢查對缺血較敏感，因此是兒童AIS的金標準[43]。缺血灶在DWI上表現為高信號,在ADC上為低信號。目前已經證實在兒科急診以快速序列獲得早期核磁共振成像的可行性[44]。在AIS的超急性期在彌散加權成像上即可有異常信號發現，所以目前首選顱腦MR加彌散加權成像來診斷。盡管在磁共振成像(MRI)的可用性方面存在困難，一些兒童需要鎮靜，但對于懷疑有中風的兒童，早期MRI是必須的。

4.2 其他實驗室檢查 對AIS患兒的基本評估是基于對兒童中風最常見原因的篩查，應該嘗試識別那些可能導致即時或延遲復發中風的原因。2019年澳大利亞兒童腦卒中指南指出對疑似或確診的AIS的兒童，給予完善血常規、鐵代謝，生化，凝血譜、蛋白C、蛋白S和血清同型半胱氨酸等檢查。對于所有確診的AIS患兒，建議進行顱內和頸部血管造影(MR或CT血管造影)。所有AIS患兒均應進行超聲心動圖和心電圖檢查。疑似或確診腦卒中的兒童應尋問近期感染史(6個月內)，特別是水痘感染史。

5 治療

5.1 超急性期治療 患有急性AIS的兒童必須在兒科重癥監護病房進行治療。目前兒童缺血性腦卒中的超急性期治療的目的是拯救“半影區”，也就是說，圍繞缺血病灶的組織尚未死亡，但如果血流不能恢復，此區組織也會死亡。此時神經保護必須開始，即使腦卒中尚未得到證實。兒童腦卒中發生的48～72 h需在兒童重癥監護室內監測血壓，體溫，心率，血氧飽和度(≥94%)，血糖，即監測患兒的生命體征并進行支持治療[45]。避免高血糖(維持在140 mg～180 mg/dl)，增加腦組織代謝，控制預防發熱，盡量平臥休息24～72 h，避免應用抗驚厥藥物等治療[46]。中風患者經常表現出血壓的自然升高，這可能是多因素的，與壓力、焦慮、腦灌注壓和交感神經活動增加有關。在成人，高血壓可誘發出血性轉化梗死;然而，在兒童中，缺血性中風后明顯的出血轉化似乎是罕見的，在兒童中，缺血性中風后開始3 d內的高血壓(即血壓≥同性別同年齡身高的95%)與死亡風險增加有關。目前建議將年齡和身高的血壓目標定為第50～95百分位，允許高血壓高于第95百分位20%。如果使用降壓藥，應注意避免血壓急劇下降，以免加重腦缺血。持續的、顯著的高血壓應使用拉貝特洛爾或血管緊張素轉換酶抑制劑治療，使血壓在24 h內降低約25%[47]。

5.2 血管內再灌注治療 AIS的血管內再灌注是一種恢復大腦血液流動的治療方法。通過機械血栓切除術(mechanical thrombectomy，MT)或動脈或靜脈內纖維蛋白溶解進行。再灌注治療在成人AIS中已被證明在時間窗內實施有顯著的好處[48]。然而，目前是否以及如何在兒童時期應用這些療法仍存在爭議。

5.2.1 血管內溶栓：在美國約2%的急性中風兒童接受了組織纖溶酶原激活劑(tissuetype plasminogen activator，tPA)治療[49]。目前主要用于年齡≥2歲的患兒，對<2歲兒童靜脈注射tPA的安全性和有效性尚不清楚。如果兒童年齡≥2歲，出現急性神經系統癥狀和神經成像檢查證實無腦內出血，并證實為早期缺血性腦損傷，則應考慮使用tPA的溶栓治療[50]。首先排除溶栓的禁忌證，目前兒童在AIS中tPA的推薦劑量為0.9 mg/kg，這也是成人的標準劑量，最大量為90 mg；前10%應作為負荷量5 min內緩慢注入，剩余的90%注射時間要>1 h[51]。

然而，在兒童AIS中溶栓有一定的限制，首先，獲得再通治療資格的主要障礙往往是對小兒中風缺乏認識，導致癥狀出現的時間較長。因此，在考慮靜脈注射組織纖溶酶原激活劑(tPA)治療的4.5 h窗口期內，兒童AIS很少被診斷出來。

存在以下情況不能進行血管內溶栓治療：①血糖<2.78 mmol/L，或>22.22 mmol/L，②血小板<10萬，PT>15 s，INR>1.4，APTT超過正常范圍的上限；③10 d內做過大手術或3個月內曾中風，嚴重頭部外傷；④ 10 d內進行過實質臟器的活檢手術；⑤ 21 d內有出血或尿血等。

5.2.2 血栓切除術：血栓切除術是一種血管內手術，包括通過抽吸或支架回收器清除阻塞腦動脈的血栓。對于年齡較小的兒童提出了一些技術問題，因為較小的動脈直徑可能會限制血管內裝置的使用，例如使用球囊閉塞導管的支架回收裝置，可能會增加遠端栓塞的風險。然而，從5歲開始，動脈直徑似乎大到足以支持使用經典的血管內血栓切除術器械[52]。兒科取栓的患者薈萃分析得出結論，沒有足夠的證據對嬰兒機械取栓提出任何建議[52-54]。兒童技術成功的解剖學基礎來源于兒童早期大腦和大腦動脈的快速生長。成像獲得的數據對于300多個發育正常的沒有心腦血管疾病的兒童進行腦血管造影顯示兒童到5歲,腦動脈增長完成90%,而平均直徑的頸內動脈海綿段約4 mm[53]。如果導管尖端遠端長度小于目標血管腔的2/3，那么市面上可以買到的一系列血栓穿刺導管可用于治療1.9 mm的腦血管。目前血栓切除術手術要求：患兒年齡>2歲，發病時間<6 h，患兒存在持續性神經缺陷，放射學證實存在大血管閉塞，滿足以上情況可以進行血栓切除術[54]。

越來越多的觀察性臨床數據表明，血管內血栓切除術是可行的，安全的，并改善了兒童大血管阻塞AIS的神經預后。最近的一項回顧性研究再次證明血栓切除術在兒童AIS中有效且安全[55]。在2015年美國心臟協會/美國中風協會的血栓切除術指南中，作者指出，對于一些<18歲的急性AIS患者，這可能是合理的，同時承認在這個年齡組中益處和風險未明確[56]。目前已報道的兒童血栓切除術，大多數結果是成功的，而那些有治療相關并發癥和不良結局的兒童在醫學文獻中可能報道不足。因此，兒童血管內血栓切除術的真正安全性狀況尚不清楚。一項研究證明，在MRI中，臨床缺陷與梗死面積不匹配的患者在癥狀發作后可接受MT治療長達24 h[57]。關于兒童MT治療的大部分信息來自案例報告和綜述以及回顧性分析。另一方面，MT與溶栓治療相比完全再化，并發癥較少[4]。目前MT主要應用與急性大動脈閉塞和卒中量表≥6的兒童[44]。一項多中心回顧性研究納入150例診斷為缺血性腦卒中的兒童分為再通組和常規治療組，發現兩者的死亡率和出血率無統計學差異，所有靜脈溶栓和血管內治療的再通治療在重癥小兒AIS患者中是可行的，似乎是安全的[58]。最近的一項回顧性研究的結果表明，在兒童中風患者中，取栓的安全性與成人隨機臨床試驗中的安全性沒有區別;大多數接受治療的兒童神經系統預后良好[59]。目前回顧性研究中，血栓切除術在兒童腦卒中是安全的，治療后的兒童有良好的神經結果[60]。目前血管內血栓切除術在治療兒童AIS中的安全性和有效性仍然存在爭議[61]。

5.3 抗凝治療 目前，有足夠的證據證明抗凝和抗血小板治療的安全性，只有一份報告中提到抗凝隊列中4%的顱內出血[62]。目前抗凝治療的主要藥物是肝素和低分子肝素以及抗血小板藥物阿司匹林。雖然數據有限，但基于目前的研究結果，并沒有發現出血風險增加，認為抗凝和抗血小板治療是安全的。目前建議口服阿司匹林3～5 mg·kg-1·d-1，未分離肝素的初始負荷劑量為30 U/kg，持續10 min，最大劑量為5 000 U；接下來，肝素維持治療按年齡進行：<1歲的28 U·kg-1·h-1)和≥1歲，20 U·kg-1·h-1(最大劑量1 000 U/h)[63]。對于由心臟和血栓前狀態引起的AIS，抗凝藥物通常是首選的方法[64]。最新的研究發現如果不能溶栓治療，需要抗凝治療，阿司匹林建議5 mg·kg-1·d-1，最大劑量300 mg/d，用14 d后改為1 mg·kg-1·d-1的，最大量75 mg/d[54]。

5.4 神經外科手術治療 理論上，除對患兒采用血栓切除術外，還有減壓切除術，兒童人群數據顯示，1%～12%的AIS患兒發生惡性大腦中動脈梗死，顱內壓升高[60-62]。此時可以采取顱骨減壓切除術治療[65]。目前還沒有兒童腦卒中患者行開顱減壓術的對照試驗，數據僅限于回顧性系列或案例研究。

5.4 免疫治療 腦卒中后由于腦細胞的主動免疫反應，觸發促炎細胞內信號級聯和轉錄因子，引起局部炎癥[66]。目前現有文獻報道免疫療法主要用于動脈疾病的AIS患兒，最常用于水痘感染后和中樞神經系統血管炎引起的AIS[66，67]。目前用于兒童AIS的免疫療法最常用的是類固醇治療，常用藥物是強的松和甲基強的松龍，免疫治療可能是一種有效的策略，主要是防止AIS的復發，但也可以作為急性腦卒中的治療[67]，盡管到目前為止患者還沒有發現強有力的積極證據。

5.5 鐮狀細胞性貧血引起的AIS治療 當鐮狀細胞性貧血的患兒發生AIS時，當血紅蛋白為10 g/dl，應給予輸紅細胞治療，但血紅蛋白濃度應<11 g/dl，當血紅蛋白>10 g/dl時，首選換血以降低高粘度綜合征的風險。當腦成像證實梗死，或強烈懷疑短暫性缺血性發作時，應盡快換血，使血紅蛋白S濃度達到30%[53]。其他關鍵的支持性措施包括補充氧以維持血飽和度>95%，水合作用，維持正常血量，如懷疑感染可考慮使用抗生素。筆者發現目前尚不清楚靜脈溶栓治療對鐮狀細胞性貧血患兒急性腦卒中是否有益，但考慮到該人群顱內出血的風險，這種治療通常是延遲的。

6 預后

據報道，小兒AIS的長期預后是不同的，AIS 發生后，超過 75%的患兒會遺留持續性神經功能障礙,包括肢體癱瘓、認知和語言功能受損、癲癇等，功能障礙可隨年齡增長而逐漸加重，對生活質量造成廣泛而持久的影響[68]。31%～51%的患者診斷為顯著(中度到重度)神經功能障礙，50%～62%的患者診斷為運動功能障礙，30%的患者預后正常(無功能障礙)[69]。由于兒童AIS的結果高度可變，因此醫生能夠及時準確地識別出更有可能出現不良結果的兒童至關重要。能夠更好地針對早期治療干預將使更好的結果的機會最大化。預測兒童期AIS的預后具有挑戰性，不僅因為必須考慮大量的臨床和影像學因素，而且因為對未成熟神經系統的損傷會擾亂后續的發展。由于中風是一種醫療緊急情況，所有患有AIS的患者在急性期和隨訪期間都處于非常高的死亡風險。尤其需要在急性事件發生后的前幾天了解卒中后死亡的危險因素。這些因素如惡性腦水腫、腦疝、大量出血、缺血灶大小等是卒中后死亡的危險因素[70]。

總之，兒童AIS臨床表現缺乏特異性，易被漏診和誤診，雖然臨床上比較少見，但臨床醫生需要引起重視，特別是有危險因素的患兒要保持高度警惕，盡早進行頭顱MRI加彌散加權成像檢查以明確診斷。關于兒童缺血性腦卒中的治療方法多數借鑒于成人指南，但是最佳的治療方法還沒有明確，需要進一步研究。