知彼知己，早期篩查，以科學之態度守護人類的智慧
——訪中南大學湘雅醫院神經內科主任沈璐

車 翀

▎發病形勢嚴峻，亦陷入“三低”困境

阿爾茨海默病自從1910 年被命名，盤踞在人類頭上已有百余年的歷史了，它的發病形勢日益嚴峻。根據世界衛生組織的數據（“癡呆癥”健康主題），全世界大約有5000 萬癡呆癥患者，每年新增病例1000 萬，阿爾茨海默病是癡呆癥最常見的原因，可能占癡呆癥病例的60%—70%。2021 年末，中國疾病預防控制中心慢性非傳染性疾病預防控制中心發布了《中國阿爾茨海默病報告2021》，指出中國現存的阿爾茨海默病及其他癡呆病患病人數為13243950 例（2019）。中國的阿爾茨海默病及其他癡呆癥患病率、死亡率略高于全球平均水平，且在女性中的相關數據高于男性。考慮到主要發病人群年齡為60 歲以上，阿爾茨海默病已經是非常嚴峻的老年疾病。

患者數量快速增長的同時，阿爾茨海默病也同時存在“三低”的困境——認知程度低、低就診率、治療率低。

許多家庭會把老人的記憶力下降認為是自然衰老的過程，根本不會意識到背后可能存在阿爾茨海默病的風險，這在2020 年發布的《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調研報告》中有所體現：85%的阿爾茨海默病患者家庭認為，老人記憶力下降是自然衰老所致，無須糾正，從而導致延遲就診。50%的延遲就診與無助（無力）感有關，比如家人的時間精力所限、就診不方便、缺乏支付能力、顧及其他疾病的治療、不知道該去哪里診治等。

另一方面，目前往往能給出阿爾茨海默病診斷的都是地區中心的三甲醫院，很多社區醫院、小城市的醫療機構，可能連基本的檢查手段都沒有，醫生對阿爾茨海默病的認識也相對有限，這讓很多存在認知功能障礙、沒有條件前往中心醫院的老年患者潛藏在“水下”。

▎機制不明，藥物研發堪稱“九死一生”

藥物是醫生的武器，也是患者的“救命稻草”，但專攻阿爾茨海默病的醫生常常有一種無力感：“投入臨床的阿爾茨海默病治療藥物很少，而且療效也不那么盡如人意，完全不像用于高血壓的降壓藥那般有效。這也是現在阿爾茨海默病治療中的一大難點。”

在全球的藥物研發領域中，對阿爾茨海默病的投入不可謂不龐大。近30 年，全世界的藥物研發企業和各國醫療部門投入了數千億美元在其中，形成了一個“萬億”的研發領域，但收獲的結果卻令人沮喪——鮮有藥物最終能夠通過驗證投入臨床使用。2002—2019 年，數百款進入臨床試驗的藥物最終宣告失敗，形成了一個持續17 年的“空白”，阿爾茨海默病治療藥物的研發失敗率達到了驚人的99.6%。

2019 年，國家藥品監督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”），這種藥物通過改善腸道菌群、多靶點干預來影響大腦，主要針對輕至中度的患者，有條件上市意味著上市后仍要繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性、有效性研究。因為世界范圍內新冠肺炎疫情的沖擊和資金問題，該藥的一項國際多中心三期臨床試驗已經提前終止。

2021 年6 月，美國FDA 批準阿杜那單抗的上市申請，這是2019 年來的第2 款獲批藥物。它的功能在于能夠部分清除早期患者腦中沉積的淀粉樣蛋白，這種蛋白沉積被認為是阿爾茨海默病影響大腦認知功能的重要過程。“首個且目前唯一一個針對該疾病明確的病理機制，減少阿爾茨海默病患者大腦中的淀粉樣蛋白斑塊的治療方法。”盡管上市流程引起美國學術界較大質疑，歐盟也未批準該藥的上市，但阿杜那單抗的成功還是帶來了曙光。

中南大學湘雅醫院神經內科主任沈璐介紹，“很少有藥物研發如此之難，甚至可以說阿爾茨海默病藥物的研發比腫瘤藥物研發更難、失敗率更高，這倒是有些‘盲人摸象’的感覺了”。盡管1906 年阿爾茨海默醫生就已經觀察到患者大腦中那些沉積的淀粉樣斑塊和神經纖維纏結，但我們今天仍未能跨出實質性的一步——搞清楚這一切為什么會發生。

沈主任告訴我們，“現在觀察到了很多更加細節的現象，也通過分子生物學的方法找到了很多引起、加速疾病的物質，甚至也找到易感的基因，但關于這一切是怎么來的，起碼有近10 種學說。”這讓大量的臨床研究也不得不依賴于不同的假說，去尋找治療或者緩解疾病的方案。因此各大藥企對藥物的研發僅僅是根據得到共識較多的一些病因假說，如膽堿能假說、β-淀粉樣蛋白假說和tau 蛋白假說等，同時也無可避免導致了新藥研發的高失敗率。“比如阿杜那單抗就是根據β-淀粉樣蛋白假說而研發的，其他還有很多藥物還在實驗或是研發中，幾乎每種假說背后都有相應的幾種藥物在研發，但最終大都是九死一生。”

▎早期篩查，防控阿爾茨海默病的關鍵

疾病越早干預治療效果越好是不爭的事實，但對阿爾茨海默病來說談何容易。“很多時候阿爾茨海默病又被叫作‘沉默的魔鬼’，這是因為它的早期癥狀不典型甚至可能沒有癥狀，等到發現時已經進入中晚期，治療非常困難。”如果能夠早期發現，雖然目前仍不能做到治愈阿爾茨海默病，但通過治療大幅度推遲認知功能損害出現或是加重的時間是可能的，也能夠延長患者的生存期、改善生活質量。“目前主要的治療藥物也是應用于早中期，目的是延緩認知功能障礙的進展。”

阿爾茨海默病從來都不是一蹴而就的，研究已經證實它在出現顯著癥狀前的20 年甚至30 年，大腦中已經出現了病理改變，最后的癥狀是一種病變“累積”的結果。毫無疑問，如果能夠通過某種方法將這樣的患者篩查出來，即使不可治愈也能夠通過某些方法避免阿爾茨海默病進展。沈主任介紹，“目前核心的方法是直接檢查腦脊液，人腦與血液中存在血腦屏障，一些預示著病變的物質可以在腦脊液中找到”。腦脊液檢查中的核心指標為β-淀粉樣蛋白42（Aβ42）與磷酸化tau 蛋白（P-tau）；前者反映腦內的淀粉樣斑塊沉積，后者代表病理性磷酸化tau 蛋白。

腦脊液的檢查雖然準確，但是操作時不可避免需要在腰椎椎體之間穿刺，目前需要住院完成，“將這種方法推廣用于大規模的早期篩查完全不現實。血液生物標志物一直是研究中的熱門，也取得了一些進展。另一個探索較多也是前景較好的則是功能影像技術”。

通過抽血檢查特定標志物即可判定阿爾茨海默病，這也是每個相關科室醫生的理想，這就意味著我們可以通過簡單的抽血檢查完成風險篩查，就如通過抽血查腫瘤標志物來篩查癌癥一般。能滿足這樣要求的標志物需要滿足兩個方面的要求：特異性與敏感性，即這種標志物的細微變化能夠敏銳地反映疾病情況，同時也不能太過于敏感，最好只被阿爾茨海默病影響。目前，阿爾茨海默病的生物標志物研究從實驗室到臨床已經取得了突破性的進展，但如何規范生物標志物的分型和制定相應的診斷依據仍然需要更多的研究支持。

另一個思路則是功能影像技術，直接“看到”腦中的變化。我們已經擁有可以看清某一種特定物質在人體中分布的技術，典型的例子便是磁共振與PET-CT。沈主任表示，“如果我們可以用某一種造影劑，給體內的Aβ-淀粉樣蛋白、tau 蛋白顯像，然后一掃磁共振、PET-CT，那就可以看出這些臟東西在腦中的數量，以及分布的部位”。但這仍然遇到了難以解決的困難，比如20%—40%認知功能正常的老年人有Aβ-淀粉樣淀粉沉積，即使看到了Aβ-淀粉樣淀粉沉積也很難證明一定會發生阿爾茨海默病。“同時這些蛋白也有很多亞型，我們也需要更加精細的探究，才能弄清每一種亞型在腦中某些細微結構的分布規律，還需要能夠透過血腦屏障甚至細胞膜的示蹤劑，難度很大，任重而道遠。”

時下，得益于快速發展的基因檢測技術，阿爾茨海默病的基因檢測取得了不錯的進展。“我們已經準確地發現了幾種與阿爾茨海默病相關的基因，也已經有了完善的篩查方法。”阿爾茨海默病病例大部分屬于散發，但其中5%的患者有明確的家族遺傳性，屬于家族性阿爾茨海默病。“而對于發病年齡小于65 歲的早發、家族性阿爾茨海默病患者來說，約50%攜帶致病基因突變，這就是可以通過基因篩查發現的了。”雖然基因檢測并不適合普通人群大規模開展，但阿爾茨海默病患者的直系親屬，尤其是早發阿爾茨海默病患者的家屬，及時就醫評估、篩查基因是有意義的。

▎能做什么？防范危險因素、及時就診

面對這樣一個近乎“無藥可醫”的“沉默殺手”，我們能做的又有什么？沈主任表示，“總體來說阿爾茨海默病的預防較為困難，也可以說機制不明的疾病預防都較為困難，但現在已經發現了許多阿爾茨海默病相關的危險因素，從防范的角度來說至少不是無的放矢了”。危險因素可以分為可控因素與不可控因素，年齡、性別、家族史等危險因素不以我們的意志為轉移，但如果對可控因素進行早期干預、有效控制，阿爾茨海默病的發病風險可以降低1/3 左右。

可控的因素主要包括高血壓、糖尿病、血脂異常、超重或肥胖、心腦血管病、低教育程度、抑郁狀態、睡眠障礙、嗅聽視覺減退等。“對以上危險因素采取積極干預，例如提倡“活到老，學到老”，用輔助設備改善聽視覺減退的問題，有助于降低發病風險，推遲發病年齡。

另外，及時識別早期癥狀，并及時就診評估也是極為重要的一環。沈主任告訴我們，最常見的早期癥狀是記憶力的減退，其他則包括計算能力、空間定位能力、語言功能障礙等。

早期出現丟三落四，反復找東西，經常忘記剛發生的事情或說過的話，重復問同樣的問題，反復講同一件事，炒菜忘記放鹽。

經常算錯賬，買菜時不會算錢，很簡單的加減算不出。

經常搞不清日期，熟悉的地方也會迷路，甚至逐漸不認識家人、朋友。對位置判斷的能力下降，如在房間里找不到自己的床，鋪臺布時不能把臺布的角與桌子角對應。

語言表達或理解出現困難，說話不流利，找詞困難，熟悉的物品叫不出名字。

不會處理自己的財務，經常聽信推銷廣告而亂買東西，輕易借錢給陌生人。

原來感興趣的事情逐漸失去興趣，人變得懶惰，不想與別人交談，不愿參加社會活動，睡眠增多。

無法勝任原來的工作，如教數學的老師加減乘除經常出錯，出租車司機開錯路。

性格較以前明顯改變，如變得多疑、易怒、自私，或淡漠等，也可以出現不恰當的行為如撿垃圾回家、公共場所隨意大小便等。有研究表明焦慮與抑郁也可能是阿爾茨海默病的早期表現之一，如果身邊的老人出現“無幸福感、煩躁不安和焦慮”這三大老年人抑郁癥癥狀，家人就需要注意了。

2022 年世界阿爾茨海默病日的主題是“知彼知己、早防早智——攜手向未來”，直接點出了目前阿爾茨海默病防治的核心。最可怕的從來都不是技術的落后，而是源于未知的歧視、恐懼與忽視。較大比例的阿爾茨海默病患者都受到病恥感的困擾，社會退縮、隱瞞疾病、自行停藥、拒絕就醫等消極行為大大惡化了他們的生存質量，也加速了疾病的進程。另一方面，對于早期癥狀的忽視、對于就診與檢查的恐懼，也讓很多患者最終錯過了干預的最佳窗口期，令人惋惜。

“2022 年的主題用了‘知彼知己’一詞，這便是一切的關鍵，我們只有充分認識到阿爾茨海默病并非無須治療、無藥可治，患病不是世界末日，早診早治便能夠守護我們的智慧。”相信在無數研究者的努力下，阿爾茨海默病患者也可以擁有美好的未來。