常懷希望，期待“新靶點”：驗血“追蹤”阿爾茨海默病
——訪浙江大學醫學院附屬第一醫院病理科章京教授

王蕊、朱詩意

不容忽視的現狀

阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，簡稱AD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經退行性疾病。近年來，阿爾茨海默病受到了越來越多的公眾關注，同時，也是科研領域一直以來努力攻克的難題。

為什么廣受關注？也許這一組信息對我們理解這種疾病會有所幫助：全球每3 秒鐘就新增1 位阿爾茨海默病患者；我國阿爾茨海默病患者約有1000 萬，是全球阿爾茨海默病患者數量最多的國家；患病人群呈年輕化趨勢；我國癡呆癥患病率每5 年增加1 倍……這些日益嚴峻的情況讓阿爾茨海默病成為不可忽視的重大公共衛生問題。

然而另外一組數據，可能更會讓人緊張：阿爾茨海默病在出現第一個臨床癥狀之前有20—30 年的無癥狀病程；目前沒有實質性預防和治療的有效方法，只有5 種藥物被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療，但都僅限于緩解癥狀；我國阿爾茨海默病患者確診后的生存年限為5.9 年……這樣的現狀，決定了阿爾茨海默病在醫學領域成為不得不亟待攻克的病種。

目前我國居民對阿爾茨海默病的認知和重視程度都較低，普遍存在低診斷率（尤其是早期診斷）和低治療率的現象。在臨床診療中，由于阿爾茨海默病起病隱匿，發病機制不明確，很多人在患病之初并沒有明顯癥狀，當阿爾茨海默病患者出現典型癥狀時，大部分神經元已出現損傷，由于神經元不能再生，患者已錯過最佳治療時期。

“冰山”之下的頑疾

阿爾茨海默病的發病成因并不是一朝一夕形成的，就像我們只能看到冰山一角，其實水下的冰山龐大到超乎我們的想象。事實上，很多人發現自己或親人出現認知障礙，待確診后，患者逐漸變得“六親不認”及喪失獨立生活的能力，這個階段的阿爾茨海默病患者其實已處于病情的中晚期，很多患者家屬只能眼睜睜看著親人病情逐步加重而束手無策。

除了毀滅一個人的記憶、思維能力外，阿爾茨海默病晚期患者還會喪失行為能力。認知水平的下降導致患者出現智力倒退，精神和運動障礙讓患者出現社會功能下降。在這兩方面的綜合影響下，患者可能出現生活能力下降，需要依賴他人的照護。隨著疾病的進展，照護患者投入的精力越來越大，經濟負擔也越來越重。根據全球流行病學統計以及我國部分地區的流行病學統計推測，我國60 歲以上的阿爾茨海默病患者約983 萬。據專家預測，2050 年前后，世界將有1.5 億阿爾茨海默病患者，而中國將會有5000 萬人患病。一人患病，全家照顧。因此，這不僅是5000 萬人患病，更是5000 萬個家庭要背上沉重的負擔。《中國阿爾茨海默病報告2021》顯示，2015 年我國阿爾茨海默病患者的年治療費用超過萬億元，而到2050 年，隨著阿爾茨海默病患者的進一步增加，這一數字將增長數倍。

阿爾茨海默病其實有一個黃金干預期，《2019 中國阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調研報告》數據顯示，阿爾茨海默病最初就診時有43.16%的人癥狀除記憶力下降外沒有其他問題。如果在此階段，能做個“有心人”，盡早發現自己或親人的異常，及早診斷，積極干預，接受藥物治療，配合改變生活和飲食方式、積極鍛煉等，能夠大大阻止病情進一步惡化、延緩病情的進程，這對整個家庭來說都是巨大的幫助。

盡管如此，阿爾茨海默病的早期診斷一直是醫療界的一大難題。由于缺乏特異的敏感的早期診斷方式及標準，阿爾茨海默病患者依靠臨床癥狀和影像學指標確診時，病程已發展至中晚期；對因治療方面，由于現階段研究還未明確阿爾茨海默病的病因，臨床上尚無有效的藥物對因治療，只能對癥治療緩解患者癥狀。

既然如此，將探索和制定“早診”方式和標準作為整個疾病防治體系中的重要“靶點”，似乎包含著醫學領域為這種疾病“解扣”的急迫感。

驚喜的“發現”

傳統診斷阿爾茨海默病的方法主要有磁共振成像、PET-CT 等影像學檢查，但因其設備及檢查費用昂貴，檢查過程復雜耗時，且需要極富經驗的影像學醫生進行診斷，很難成為篩查方法。

近年來，腦脊液（CSF）相關生物標志物有一定輔助診斷阿爾茨海默病的臨床價值，但腦脊液的采集對醫務人員專業技術要求高，且患者對于腰穿這一有創、有風險操作接受度低，因此腦脊液相關生物標志物在臨床診斷、篩查工作中存在較大困難。

如何能讓疾病診斷變得更加快速和方便？是否有其他便捷、精準的方法來盡早確診阿爾茨海默病呢？浙江大學醫學院附屬第一醫院病理科章京教授及其科研團隊一直在嘗試，并在最近給出大眾一個充滿希望的回答。

團隊經過十幾年的辛苦研究，在神經退行性疾病的生物標志物方面取得了一系列的成果：在國際上首創了從質譜分析篩選到獨立平臺驗證的研究流程，并首創了從外周體液中捕獲腦源性外泌體、細胞外囊泡的微創檢測技術。

此次，章教授團隊發表在頂尖期刊《Alzheimer's &Dementia》上的研究表明，只需抽取疑似患者少量血液，通過檢查血液中幾項標志物的變化，就可以輔助診斷阿爾茨海默病。具體來說，該研究使用創新性納米流式檢測技術，原創地開發了一種穩定、快速的測定方法，并且發現了一種新型可以用以輔助診斷阿爾茨海默病的標志物——外周血神經來源細胞外囊泡（EVs）相關標志物NMDAR2A。

此次該項研究的意義在于，這種創新性納米流式檢測技術的方法不僅比傳統的免疫測定法檢測具有更精確的靈敏度、更高效的檢測效率，還為快速體液診斷及早期體液診斷臨床轉化提供了新的技術方法和新的標志物，為阿爾茨海默病早期診斷提供了新的研究思路及方向。

“我們希望這個新的診斷方式能幫助我們盡早發現疾病，并形成預防和干預進展的靶點。”章京教授在形容這個研究的意義時提到，這是一個轉折性的“一小步”，但希望能加快整個疾病預防和干預的進度。

在充足準備中期待“新靶點”

自1910 年阿爾茨海默病被正式命名以來，在這100 多年的時間里，世界各國的專家學者對攻克阿爾茨海默病所做的努力一刻也不曾停歇。但時至今日，即使是經驗最豐富的醫生，也難免對中晚期患者搖頭。幾乎不知道病因，幾乎無藥可醫，是面對阿爾茨海默病最為尷尬和棘手的處境。而藥物研發的困境，主要源于對該病病因、發病機制尚不完全清楚。

如果距離人類探索疾病發病原因和有效治療手段還為時尚遠，那么，早些發現疾病的存在，或許能為我們提供充分準備的時間和勇氣，來面對疾病給生活帶來的變化。畢竟，準備充分地“迎接它”，比束手無策地“遭遇它”，更能讓人多一些安全感。

1.阿爾茨海默病是可以預防的

越來越多的流行病學研究表明，阿爾茨海默病是可以預防的，有效控制危險因素、合理利用保護因素可以顯著降低阿爾茨海默病的發病率。

年齡在65 歲及以下的成年人應通過適當的身體活動、熱量攝入和行為計劃保持或減輕體重，保持體重指數（BMI）為18.5—24.9。年齡大于65 歲的成年人不要讓自己太過瘦弱，因為過瘦和阿爾茨海默病發病有關，有體重減輕趨勢、年齡大于65 歲的老年人要定期檢測認知狀態。

大量證據提示，任何年齡段的運動都對認知功能下降有改善作用。有氧運動可延緩癡呆癥的發展，體育鍛煉可改善注意力、執行功能和記憶力，還可以促進血管和神經元再生，減少慢性疾病發生的概率。要經常進行體育鍛煉，每周至少3 次，每次30 分鐘以上，跑步、打太極拳等都是可以采取的鍛煉方法。

益智活動能刺激大腦功能，改善記憶力、注意力和執行功能。認知刺激療法有多種，比如閱讀、下棋、打撲克、唱歌、做手工等都有助于身心健康和認知功能促進。

吸煙可增加心腦血管疾病的發病概率，引起氧化應激反應，導致腦損傷。酒精會干擾胃腸道對身體所需維生素等營養物質的吸收，會增加癡呆癥的發生概率。

睡眠過程中，腦脊液循環，可清除大量腦內垃圾物質。

堅持地中海飲食，可使健康老年人發生癡呆癥的風險降低30%—50%。地中海飲食是以新鮮水果蔬菜、干果、魚肉、蛋奶、橄欖油、茶為主的飲食模式，能使人的認知狀態更佳。

老人退休后會感覺和社會脫離，出現孤獨感甚至抑郁情緒，長此以往會導致應激、壓力與炎癥反應等。積極參加社會活動，多接收外界信息，多與親朋好友溝通，能夠建立信心，放松精神，避免焦慮、抑郁等不良情緒。

應通過健康的生活方式遠離糖尿病。若患糖尿病，則應通過藥物治療使血糖達標，并密切關注認知能力變化。

老年人應嚴格控制血壓在正常范圍內，健康的生活方式是防治高血壓的重要舉措。

通過健康的生活方式或藥物來保持心腦血管的良好狀態。對于腦卒中患者，尤其是腦出血患者，應仔細監測其認知變化，并采取相關預防措施以保護患者認知功能。

腦外傷和癡呆癥發病密切相關，要避免腦外傷發生。

通過營養支持和體育鍛煉等方式，預防老年衰弱癥發生，保持晚年身體健康強壯。

抑郁癥已被證實為阿爾茨海默病的獨立危險因素，患有抑郁癥要及時治療，避免發展為認知障礙。

視力、聽力喪失的老年人會自動被外界孤立，大腦接受外界感知覺刺激減少，是引起癡呆癥發生的危險因素之一。

2.及早干預的關鍵在于早期發現

阿爾茨海默病發病隱匿，及早干預的關鍵在于早期發現。記憶力減退是阿爾茨海默病的主要癥狀，同時還可能產生語言障礙、時間和空間能力喪失、毫無征兆的精神波動等癥狀。如果親人的脾氣突然變“古怪”：性情大變、整天疑神疑鬼，或是丟三落四、詞不達意……請不要以為這些“只是年紀大的正常現象”，只是“老糊涂”，盡快帶他們去醫院檢查才是最好的解決辦法。

3.個性化認知訓練可延緩疾病進程

除了藥物控制外，阿爾茨海默病患者家屬還可以通過以下個性化認知訓練來延緩疾病進程。

首先需要安排一個訓練時間表，簡化活動細節，給予患者口頭、視覺及觸覺提示或示范，包括站立、行走訓練；打電話、整理床鋪、刷牙洗臉、吃飯、穿脫衣服、扣衣服扣子、獨立大小便等。

幫助患者記住所居住的環境、周圍的人、最近進行的活動、新近發生的國內外大事和時間等。可利用記憶輔助物，也可利用視、聽等設備，如錄音、錄像配合訓練。每日活動安排要從簡單到復雜進行訓練，或將整個練習分為若干小部分，有計劃地訓練。

計算力的損害在疾病進程中，也是非常突出的一個表現。可以為患者設計一些數學小游戲幫助患者訓練計算能力，例如用1-100 數東西，給數字排序，模擬購物等。

為患者提供簡易的棋牌游戲，如下象棋、跳棋，打麻將、撲克；識別日常用品及人民幣；指導患者閱讀各種有趣的畫報、圖書、報紙，根據患者的愛好選擇相應的手工操作，如搭積木、拼圖、填色、寫字、折紙等，提高患者的興趣及達到訓練注意力的目的。

多與患者交流，鼓勵他們表達自己的想法和感受；也可以給患者讀書、念報，再鼓勵患者復述，盡量保留其語言能力。

在攻克阿爾茨海默病的艱辛歷程中，各路人馬都在前赴后繼，不斷推陳出新。從絕處逢生到爭議不斷，從屢遭敗北到重拾信心，無論最終命運如何，世界各國的專家研究者們都在解決人類重大疾病、減輕家庭社會負擔方面做出了巨大的努力。而作為普通人的我們，在面對阿爾茨海默病時，可以迷茫、可以無助，但更該鼓足勇氣，用愛和溫暖守護記憶，懷一顆虔誠的心，堅信阿爾茨海默病的研究治療未來可期。