CaNO、FeNO聯(lián)合肺功能在支氣管哮喘診斷中的應(yīng)用價值

范龍梅，汪建新北京市羊坊店醫(yī)院 內(nèi)科，北京 100036； 解放軍總醫(yī)院一中心 呼吸與危重癥科，北京 100853

支氣管哮喘(以下簡稱“哮喘”)是我國高發(fā)的慢性病，患病率4.2%[1]。哮喘的病理生理基礎(chǔ)是氣道炎癥，氣道炎癥的評估對于深入了解哮喘的病理生理改變和特征，指導(dǎo)哮喘的診治和管理有重要意義[2]。肺泡一氧化氮 (concentration of alveolar nitric oxide，CaNO)和呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitro oxide，F(xiàn)eNO)是哮喘外周小氣道炎癥和中央氣道炎癥的無創(chuàng)評價指標(biāo)，具有方便開展、即出結(jié)果等特點(diǎn)[3]。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)指南推薦FeNO結(jié)合其他哮喘輔助檢查可以作為哮喘診斷的參考指標(biāo)[4]。近年來FeNO在哮喘診斷和病情評估中的應(yīng)用被廣泛關(guān)注，CaNO作為小氣道的炎癥標(biāo)志物，在哮喘診治方面研究不多，但受到了越來越多的研究關(guān)注。大小氣道聯(lián)合評估可全面反映氣道炎癥水平，聯(lián)合肺功能參數(shù)可評估氣流受限嚴(yán)重程度，可克服單一檢查方法的不足。本文旨在探討哮喘患者氣道炎癥指標(biāo)CaNO、FeNO聯(lián)合肺功能參數(shù)在哮喘診斷方面的應(yīng)用價值。

資料與方法

1 資料 選取 2019 年 3 - 9 月就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心呼吸科門診的哮喘患者66例為哮喘組，選取同時期有咳嗽氣短癥狀的非哮喘者37例為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)兩組受試者均進(jìn)行過CaNO和FeNO檢測、肺功能檢測和氣道反應(yīng)性測定(支氣管舒張?jiān)囼?yàn)或支氣管激發(fā)試驗(yàn))；2)兩組受試者影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常；3)哮喘組符合支氣管哮喘防治指南(2020年版)中所制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；4)哮喘組為未應(yīng)用β2受體激動劑、糖皮質(zhì)激素藥物治療的初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)長期吸煙者；2)合并慢阻肺、肺炎、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病；3)心源性喘息；4)其他器官嚴(yán)重疾病；5)妊娠、哺乳期女性。

2 檢測指標(biāo)和方法 分別記錄兩組受試者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù) (body mass index，BMI)、肺功能、CaNO、FeNO值。肺通氣功能測定包括第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比預(yù)計(jì)值占比(FEV1/FVC%pred)、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(FVC%pred)、小氣道功能指標(biāo)[呼氣中期流量占預(yù)計(jì)值百分比(MMEFpred)、用力呼氣50%、75%肺活量的瞬間流量占預(yù)計(jì)值百分比(FEF50%pred、FEF75%pred)]。以上指標(biāo)均由肺功能室專業(yè)技師操作并報告。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。偏態(tài)數(shù)據(jù)以Md(IQR)表示，采用秩和檢驗(yàn)。以受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)下面積分析CaNO、FeNO等指標(biāo)對哮喘的診斷評估價值，多指標(biāo)的聯(lián)合診斷，采用Log(P)方式，即用二分類logistic回歸得出預(yù)測模型，繼而繪制ROC曲線并分析診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 哮喘組男性 36 例、女性30 例，年齡 19 ~ 62(40.20±6.56)歲，BMI(24.41±2.71) kg/m2；對照組男性20例、女性17例，年齡 21 ~ 58(38.80±7.15)歲，BMI(25.29±3.39) kg/m2。兩組受試者性別、年齡、BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。哮喘組CaNO、FeNO明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

2 兩 組 肺 功 能 比 較 哮 喘 組 肺 功 能 FEV1%pred、FVC%pred、FEV1/FVC%pred、MMEF%pred、FEF75%pred、FEF50%pred均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肺功能比較Tab.2 Comparison of lung function between the two groups

3 ROC 曲線分析結(jié)果 進(jìn)一步探討 CaNO、FeNO單獨(dú)及聯(lián)合肺功能指標(biāo)對哮喘的診斷評估價值：以哮喘組(n=66)為陽性樣本，對照組(n=37)為陰性樣本，建立ROC診斷評估模型。其中各指標(biāo)的單獨(dú)應(yīng)用：以SPSS軟件擬合之ROC曲線讀取約登指數(shù)最大值點(diǎn)，對應(yīng)計(jì)算理論閾值和各項(xiàng)參數(shù)。聯(lián)合應(yīng)用采用LogP模式，即建立回歸預(yù)測模型，以Log(P/1-P)(概率/聯(lián)合應(yīng)用之虛擬指標(biāo))進(jìn)行ROC分析。 分析結(jié)果見圖1和表3：1)CaNO診斷哮喘的臨界值為3.45×109mol/L，此時敏感度為72.7%，特異性為86.5%，ROC曲線下面積為0.872；2)FeNO診斷哮喘的臨界值為30.50×109mol/L，此時的敏感度為62.1%，特異性為83.8%，ROC曲線下面積 0.770；3)CaNO + FeNO + FEV1 檢測曲線下面積最大，為0.954，敏感度為93.9%，特異性為86.5%，較單獨(dú)CaNO、FeNO檢測有明顯提高；4) CaNO + FeNO + FEF50 檢測敏感度為 84.8%，特異性為97.3%，曲線下面積0.952，均較單獨(dú)CaNO、FeNO檢測有明顯提高。CaNO、FeNO聯(lián)合肺功能參數(shù)MMEF、FVC檢測的曲線下面積也均大于單獨(dú)CaNO和FeNO檢測。

表3 CaNO、FeNO單獨(dú)及聯(lián)合肺功能對哮喘的診斷價值Tab.3 Diagnostic value of CaNO or FeNO alone and in combination with lung function in asthma

討 論

研究證實(shí)呼出氣中一氧化氮是氣道炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物[5-6]。氣道一氧化氮主要產(chǎn)生于氣道上皮細(xì)胞，為一氧化氮合成酶催化L-精氨酸氧化脫氨基產(chǎn)生[7]，氣道炎癥時氣道上皮在炎癥因子刺激下產(chǎn)生的一氧化氮也明顯增多。呼出氣中一氧化氮測定包括FeNO、CaNO、鼻呼氣一氧化氮，主要用來反映不同部位的氣道炎癥，F(xiàn)eNO主要用來檢測氣管、支氣管為主的大氣道炎癥，CaNO用來檢測肺泡或腺泡區(qū)的小氣道炎癥，鼻呼氣一氧化氮用來檢測鼻腔和鼻竇為主的上氣道炎癥[3,8-9]。

哮喘的病理生理特點(diǎn)是氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑，使肺通氣功能下降。輔助性T淋巴細(xì)胞2(TH2)細(xì)胞因子驅(qū)動的2型炎癥是哮喘最常見的炎癥類型，2型炎癥介質(zhì)促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶，使氣道T2炎癥生物標(biāo)志物FeNO、CaNO升高。近年來國內(nèi)外許多研究均顯示，哮喘患者FeNO水平增高，并且與氣道炎癥加重和肺功能下降相關(guān)，可預(yù)測哮喘惡化[10-12]，這與本研究結(jié)果相符。FeNO作為一項(xiàng)無創(chuàng)、簡便的哮喘2型炎癥評價指標(biāo)，在哮喘的診斷和治療管理方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢，F(xiàn)eNO診斷哮喘的閾值一直存在爭議，各研究得到的FeNO診斷閾值不同，可能與納入排除標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。本研究FeNO診斷哮喘的敏感度為62.1%，特異性為83.8%，曲線下面積0.770，與Karrasch等[13]系統(tǒng)回顧4 518名受試者結(jié)果基本一致，與李依娜和劉春濤[14]納入9 654名受試者的Meta分析結(jié)果也較為接近，并且均提示FeNO診斷哮喘特異性高于敏感度。CaNO作為哮喘小氣道炎癥指標(biāo)，在哮喘診治和管理方面研究不多，但現(xiàn)在越來越多的研究開始關(guān)注哮喘患者小氣道病變，有研究表明CaNO與小氣道功能障礙和哮喘急性加重緊密相關(guān)，哮喘患者CaNO表達(dá)升高[15-16]。本研究顯示哮喘組CaNO較對照組升高，CaNO診斷哮喘的臨界值為3.45×109mol/L，并且CaNO診斷哮喘的敏感度、特異性、曲線下面積、陽性似然比均高于FeNO，陰性似然比低于FeNO(P<0.05)，可見CaNO診斷哮喘價值優(yōu)于FeNO。

哮喘是一類異質(zhì)性疾病，氣道炎癥部位不均性使不同患者不同時期炎癥部位不同，大小氣道炎癥聯(lián)合評估有利于診斷不同類型、部位的氣道炎癥，提高診斷效能[17-18]。而肺功能檢測可評估氣流受限、病情嚴(yán)重程度和控制水平，因此FeNO、CaNO聯(lián)合肺功能檢測既可克服氣道炎癥檢測受諸多因素影響的局限，又可克服僅依靠肺功能結(jié)合癥狀診斷方法的不足。本研究結(jié)果顯示CaNO、FeNO聯(lián)合肺功能參數(shù)FEV1、FVC、MMEF、FEF50診斷哮喘的曲線下面積均高于單獨(dú)CaNO、FeNO檢測，與近年相關(guān)研究相符[19-20]。并且 CaNO + FeNO + FEV1 檢測曲線下面積最大，敏感度、特異性相對較高，CaNO + FeNO +FEF50檢測陽性似然比最高。

目前支氣管哮喘基層診療指南(2018)推薦的哮喘診斷輔助檢查是呼吸生理功能測定，包括支氣管激發(fā)試驗(yàn)、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)和呼氣流量峰值鑒定[21]。因不是哮喘獨(dú)有病理生理改變，還需結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合判斷。然而我國有不少地區(qū)未開展支氣管激發(fā)試驗(yàn)，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)對肺功能正常者診斷價值有限。因此，在氣道反應(yīng)性測定結(jié)合臨床表現(xiàn)無法確診時或在不能開展氣道反應(yīng)性測定的地區(qū)，F(xiàn)eNO、CaNO大小氣道炎癥檢測可作為哮喘診斷的補(bǔ)充工具，聯(lián)合肺功能參數(shù)，增加了哮喘診斷價值。