黃酮化合物脫水閉環反應的研究進展

胡水，李厚金，賴瑢，朱可佳，彭敏，李蓮云

中山大學化學學院，廣州 510275

黃酮化合物是一類重要的天然有機化合物，具有C6-C3-C6基本母體結構(圖1)，根據中間三碳的氧化程度，可將黃酮類化合物分為黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮類、二氫黃酮醇類、花色素類和雙黃酮類等。黃酮類化合物廣泛存在于水果、蔬菜、谷物、樹皮、根、莖、花、茶和葡萄酒中，目前已發現的天然黃酮類化合物超過1萬個。自然界中的黃酮類化合物對植物自身起到重要作用：是植物果實、花朵和種子的顏色、香氣、味道成分；它吸引傳粉者，有助于植物種子的傳播，幫助種子或者孢子萌芽，以及幼苗生長和發育；保護植物免受生物和非生物的傷害、脅迫，它具有獨特的紫外線過濾功能，是信號分子、化感分子、解毒劑和抗菌素；具有抗凍、抗旱作用，并在植物對高溫環境的適應中發揮功能作用。研究還表明黃酮類化合物具有廣泛的藥理活性，如：對心血管系統的作用、抗肝臟毒作用、抗炎作用、雌性激素樣作用、抗菌、抗病毒作用、抗腫瘤、抗氧化、抗衰老、降低膽固醇、提高人體免疫力、抗突變、抗過敏，調節生物酶的活性等。多種黃酮化合物已作為臨床藥物使用，例如具有保肝護肝作用的水飛薊素[1]，抗腫瘤、抗氧化與治療骨質疏松的大豆異黃酮[2]，可降血糖、降血脂、調控腸道菌群的兒茶素[3]，還有甘草中的甘草素，槐花米中的蘆丁，銀杏葉中的銀杏素等。

圖1 黃酮母核結構2-苯基苯并吡喃酮的結構式

鑒于黃酮化合物的重要性，它的化學合成研究受到格外重視。目前，黃酮化合物的化學合成工藝主要有兩種，一種是Baker-Venkataraman法重排生成β-丙二酮，之后脫水閉環得到(圖2)[4,5]，另一種是查爾酮合成法(圖3)[6]。目前，Baker-Venkataraman重排法仍然是廣泛采用的黃酮合成方法，也被應用于有機化學實驗教學之中[7]，但是強酸催化閉環的過程中產生大量的廢酸，對環境造成污染，并且強酸會對設備造成腐蝕且后續處理繁瑣。脫水閉環反應是黃酮合成中最關鍵的步驟，它決定了反應的速率、產率，以及應用推廣前景。近年來，研究者們對脫水閉環的反應條件進行持續改進，期望得到一條綠色、經濟、高產率的合成路線。本文主要綜述了以1-鄰-羥基苯基-3-苯基-1,3-丙二酮為原料，通過不同反應條件，合成黃酮母核結構2-苯基苯并吡喃酮的研究進展。

圖2 Baker-Venkataraman重排法

圖3 查爾酮合成法

1 均相催化體系

1.1 金屬化合物

1992年，Nishinaga等[8]使用席夫堿鈷配合物(CoIII(salpr)OH)作為催化劑，CF3CH2OH作為溶劑，60 °C反應5 h，轉化率為86%，選擇性可達100%。反應過程中，溶劑同時提供質子，與CoIII(salpr)OH生成CoIII(salpr)(OCH2CF3)中間體，而電離形成的CF3CH2O?會最終結合β-丙二酮中羥基的質子，形成的陰離子完成分子內閉環過程生成目標產物(圖4)。自此之后，金屬化合物在黃酮閉環實驗中的催化作用被逐步開發。Jin等[9]使用三氟甲磺酸鎵(Ga(OTf)3)作為催化劑，CH3NO2作為溶劑，80 °C反應2 h，可以得到96%的產率，他們同時還對比了其他三氟甲磺酸金屬鹽的催化作用，產率均低于90%。Cai等[10]使用三氟甲磺酸銀(AgOTf)作為催化劑，THF作為溶劑，在Ar氛圍下，100 °C反應7 h，可以得到96%的產率，并且在不添加催化劑的情況下做了空白對照實驗，發現目標產物的產率僅為11%。這一系列實驗表明了AgOTf作為催化劑可以大大促進反應。Lee等[11]使用InCl3作為催化劑，甲苯作為溶劑，回流反應12 h，可以得到91%的黃酮產率，并且根據反應歷程推測了反應機理。β-丙二酮在催化劑的誘導作用下，主要以烯醇式的形式存在，酚羥基進攻雙鍵，發生分子內加成反應形成環狀中間體，環狀中間體發生質子遷移并脫去一分子水生成黃酮化合物(圖5)。

圖4 CoIII(salpr)OH催化反應機理

圖5 InCl3催化反應機理

相比以上使用的貴金屬鹽，使用價格低廉的過渡金屬鹽也能獲得不錯的反應產率。Zubaidha等[12]使用FeCl3作為催化劑，溶于CH2Cl2，室溫攪拌0.5 h，即可達到95%的產率。Kabalka等[13]以CuCl2為催化劑，乙醇為溶劑，80 °C下微波加熱5 min，收率可達到98%。盡管金屬催化劑具有較好的催化活性，但若使用貴金屬，資源有限、價格昂貴，在工業化生產應用中受到限制；其他金屬化合物價格相對較低，但由于是均相催化體系，較難分離，該類催化體系在實際合成操作中的應用效果也并非十分理想。

1.2 離子液體

近年來，離子液體由于具有溶解能力強、綠色無污染、易于循環等優點，在有機化學合成中已得到廣泛應用。Bhosale等[14]使用離子液體1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([BMIM]BF4)，在100 °C反應1 h，無需額外的催化劑，可得到93%的產率，且使用后的離子液體在回收后多次循環使用，并沒有發現其催化活性降低。1986年，由Gedye等[15]首次在有機合成方面引入微波加熱，該方法極大地縮短了有機合成的時間，提升了實驗效率，因此得到了一大批合成化學家的青睞。鑒于此，2006年，Sarda等[16]使用[EtNH3]NO2，微波加熱50 s，獲得了81%的黃酮產率。雖然離子液體的使用可以實現綠色化學且產率較高，但是離子液體相比傳統溶劑價格昂貴，是限制其大規模應用發展的重要原因。

1.3 其他

Stanek等[17]以N-三氟磷酰胺為催化劑，甲醇為溶劑，40 °C反應16 h，產率可達到85%，該反應相比強酸催化體系，反應條件更為溫和，但是反應時間較長，不利于大規模應用。Su等[18]首次引入Vilsmeier-Haack反應，使用1,2-二氯乙烷作為溶劑，在雙(三氯甲基)碳酸酯和N,N-二甲基甲酰胺的作用下，經過2 h，反應的產率可達到94%，該反應最初應用于芳香族化合物的甲酰化，現在又發現其在脫水閉環反應中的應用，這也為拓寬催化劑的應用領域提供了思路。

2 非均相催化體系

2.1 金屬化合物

Varma[19]將反應物吸附于蒙脫土K-10，微波加熱1 min即可得到75%的產率。Unde等[20]使用ZnO作為催化劑，100 °C下微波加熱15 min，產率為88%，而使用傳統加熱方式時，即使加熱時間延長一倍，產率仍僅為80%。與均相系統相比，非均相體系減少了溶劑的使用，可以降低成本，節約資源，同時便于產物的分離，但是由于固相之間反應原料的有效接觸減少，整體產率偏低，經濟效益降低。

2.2 固相負載催化劑

近年來，由于操作方便、反應速率高、選擇性高、反應過程簡單、催化劑可回收性好等優勢，固相負載催化劑在有機合成中有重要應用。Bennardi等[21]以介孔TiO2作為載體，負載CF3SO3H后作為催化劑，以甲苯為溶劑，回流反應6 h，得到86%的產率。催化劑在經過氯仿回流再生后，活性基本維持不變，有良好的循環使用性。后來Bennardi等[22]又以相同的方法，將載體更換為活性炭后，轉化率可達到92%。

硅膠浸漬具有成本低、制備方便、催化劑循環使用性優異等優點，受到廣泛關注。Vimal等[23]以SiO2-PCl5作為催化劑，并添加少量水，110-115 °C加熱保持75-80 min，產率可以達到96%。反應過程中，PCl5水解生成H3PO4和HCl，所以該反應體系仍屬于強酸催化。Kucukislamoglu等[24]以硅膠負載NaHSO4作為固相催化劑，甲苯作為溶劑，加熱回流1 h，可以得到95%的產率，由于反應是非均相進行，所以催化劑只需經過洗滌烘干即可回收使用，經過4次循環使用，產率仍可達到93%。

載體種類繁多，微觀形貌與孔結構可控，且活性穩定，易回收、可重復利用，但是不同的載體制備方法差異較大，工藝復雜，所以在催化黃酮化合物合成的過程中，并沒有取得較快的發展。

2.3 固體酸

Thorat等[25]以檸檬酸、草酸、蘋果酸等多種天然固體酸作為催化劑，經對比研究發現，在蘋果酸的作用下，微波加熱5 min，即可達到96%的產率。該反應體系不使用溶劑，且極大地縮短了反應所用時間，同時，所用催化劑為環境友好的天然酸，無毒無害，符合綠色化學的發展理念。

雜多酸(heteropolyacid，HPA)作為一種固體酸，使用過程中可有效避免液體酸帶來的腐蝕問題，且易于從反應后的體系中分離，近些年來在有機合成中得到了廣泛的應用。Gharib等[26]使用Preyssler雜多酸H14[NaP5W30O110]作為催化劑，負載在SiO2上，以氯仿為溶劑，回流150 min后。產率94%，但當移除催化劑載體后，無論溶劑是否存在，反應30 min后，產率依然可達到96%。Bennardi等[27]使用Keggin雜多酸H3PMo12O40·nH2O，乙腈作為溶劑，加熱回流3 h，產率為87%，經過兩次循環，產率仍可維持在86%。雜多酸結構確定，熱穩定性好，但是低溫條件下活性較低，且反應過程中體系pH變化或雜質的引入均可能導致雜多酸的失活。

除了使用固體酸外，一部分化合物也可以在反應過程中提供質子，所以也被作為催化劑使用。Perez等[28]使用KHSO4作為催化劑，120 °C條件下反應2 h，產率可達98%。該方法避免了溶劑的使用，簡單易操作，且催化劑易于分離和回收，是一個綠色高效的化學反應過程。Zhu等[29]使用球磨技術，添加20% (摩爾分數) KHSO4作為催化劑，1290 r?min?1的轉速高速球磨5 min，可以得到94%的收率，且KHSO4可以通過干燥回收，經過3次催化劑循環使用，產率仍可達到88%。Sharma等[30]將P2O5與反應物共混，利用研磨技術，10 min后即可得到80%的產率，也是一種高效節能的方式。

2.4 其他

Hoshino和Takeno[31]在反應中使用陽離子交換膜Amberlyst 15作為催化劑，將反應體系在異丙醇中加熱回流4 h，得到90%的產率，該體系通過過濾即可完成產物回收與催化劑的循環利用，節省了后處理的步驟。Thorat等[32]將催化劑更換為NH4OAc，114 °C下微波加熱5 min，產率為92%，而使用傳統加熱方式，加熱時間延長一倍，產率僅為90%。

3 結語

傳統的β-丙二酮酸化脫水閉環生產黃酮具有高污染、低產率等缺點，新方法與新技術在黃酮化合物合成方面的應用將是發展趨勢，天然固體酸與其他催化劑相比更滿足經濟、綠色、循環、低碳的要求，將會是今后發展的重點。隨著有機化學的發展，會出現更高選擇性與更高產率的合成方法，而生物技術的引進，也將拓寬其合成的方法。生物法合成主要是通過動植物或微生物的代謝，將簡單物質轉化成目標物的方法，目前生物合成黃酮類化合物的代謝途徑逐漸清晰，外界因素與基因影響的研究也逐步深入，規模化生產指日可待。隨著合成手段與技術的提升，未來黃酮化合物必將具有更廣闊的應用前景。