小劑量阿加曲班聯(lián)合雙抗治療急性缺血性腦卒中的療效及對患者睡眠質量的影響

劉瑞君 田超 姚艷艷

(濟南市第三人民醫(yī)院神經介入科，濟南，250100)

全球每年新增約1 700萬腦卒中患者，腦血管疾病在全球死因統(tǒng)計中居第2位，在我國近年已上升至首位死因[1]。急性缺血性腦卒中(Acute Ischemic Stroke，AIS，急性腦梗死)是最常見的腦卒中類型，約占到腦卒中疾病的80%以上。在急性腦梗死病因的探討中發(fā)現(xiàn)凝血功能異常和炎癥應激是引發(fā)腦細胞死亡極其重要的原因，其中血小板聚集是主要原因之一，易導致血栓形成[2-3]。機體腦部供血異常繼而出現(xiàn)缺血、缺氧，腦組織發(fā)生壞死、軟化[4]。目前，該病的治療方法多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板聚集治療(雙抗)，其中阿司匹林通過抑制前列腺素環(huán)氧化酶生成，減少血栓烷A2合成，從而起到抗血小板聚集作用；氯吡格雷也是一種血小板抑制類藥物，可以選擇性阻斷血小板受體和ADP之間的結合，抑制非ADP引起的血小板聚集[5]。這2種藥物雖能有效降低腦梗死患者血小板聚集，改善預后，但僅用抗血小板聚集藥物治療，作用機制單一，臨床療效難以達到預期，在抗血小板治療同時糾正患者凝血功能障礙亦十分重要。本文初步探討了小劑量阿加曲班聯(lián)合雙抗治療急性腦梗死的臨床療效及對患者睡眠質量的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取濟南市第三人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者100例作為研究對象，按照隨機數字表法隨機分為對照組和觀察組，每組50例。對照組中男27例，女23例，年齡37～75歲，平均年齡(52.7±7.5)歲，病程8～21 h，平均病程(12.6±1.5)h；觀察組中男26例，女24例，年齡36～77歲，平均年齡(52.9±7.6)歲，病程7～20 h，平均病程(12.4±1.6)h。一般資料經統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 納入標準 1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》有關急性缺血性腦卒中診斷標準的患者[6]；2)AIS首次發(fā)病的患者；3)意識清楚，能正常交流的患者；4)配合治療，臨床資料完整的患者。

1.3 排除標準 1)合并其他嚴重疾病者；2)合并血管畸形、血液病的患者；3)有精神疾病史的患者；4)合并消化道潰瘍的患者；5)各種原因中途退出的患者。

1.4 治療方法 對照組采用阿司匹林+氯吡格雷(Aspririn and Clopidogrel，AC)治療，即阿司匹林(廣東九明制藥有限公司，國藥準字H44021139)100 mg/次聯(lián)合氯吡格雷(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20193160)75 mg/次，口服給藥，1次/d，直至出院。觀察組在對照組治療的基礎上加用阿加曲班(山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準字H20193263)治療，即阿加曲班+阿司匹林+氯吡格雷(Argatroban,Aspririn and Clopidogrel，AAC)治療，阿司匹林和氯吡格雷的治療方法與對照組相同，阿加曲班用法為：入院后7 d內每天給予阿加曲班注射液10 mg/次，2次/d，早晚各1次。用生理鹽水100 mL稀釋藥物后持續(xù)泵入，每次泵入時間維持3 h。

1.5 觀察指標 1)觀察2組患者的臨床療效：治療前、治療后7 d、出院時分別參照NIHSS評分[7]和1995年中華神經科學會制定的《腦卒中患者神經功能缺損程度評分標準》進行神經功能缺損程度評價臨床療效，1)基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%；2)顯著改善：NIHSS評分減少46%～90%；3)改善：NIHSS評分減少18%～85%；4)無變化：NIHSS評分減少≤17%；5)惡化：NIHSS評分增加>18%；6)死亡。臨床有效率=基本痊愈率+顯著改善率+改善率。2)觀察2組患者治療前后神經功能：采用改良Rankin(Modified Rankin Scale，mRS)[7]評分以評估患者的神經功能。通過問診、復診、電話隨訪等形式對受試者治療前后的mRS進行個評估，評分時間均定為病程第90天。該量表評分0～5分，其中0分：患者完全無癥狀。1分：可獨立完成日常活動，無明顯障礙，無殘疾。2分：可獨立完成日常活動，輕度殘疾。3分：可獨立行走，但需協(xié)助完成日常活動，中度殘疾。4分：無法獨自行走，大部分日常生活需幫助，重度殘疾。5分：重度殘疾、臥床不起、無法自理或死亡。mRS≤2分為患者神經功能良好，3≤mRS≤5分為神經功能預后不良。3)觀察2組患者凝血功能：應用全自動凝血分析儀(普施康醫(yī)療器械有限公司，型號：MC550)檢測2組患者治療前后活化部分纖維蛋白原(FIB)、凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)水平。4)觀察2組患者睡眠質量：治療前后采用多導睡眠監(jiān)測儀(PSG)和匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評價2組患者睡眠質量，PSG包括睡眠潛伏期、REM(快速動眼期)睡眠潛伏期、REM睡眠期比例以及總睡眠時間；PSQI共包含7個項目，總分21分，得分越低表示睡眠質量越好[8]。

2 結果

2.1 2組患者治療7 d后臨床有效率比較 治療后，觀察組總有效率為94.0%，對照組為80.0%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床有效率比較[例(%)]

2.2 2組患者治療前后NIHSS及mRS評分比較 治療前，2組患者NIHSS及mRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，2組患者NIHSS及mRS評分均低于治療前，且觀察組患者NIHSS及mRS評分均低于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后NIHSS及mRS評分比較分)

2.3 2組患者治療前后凝血相關指標比較 治療前，2組患者FIB、APTT及PT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，2組患者FIB、PT水平均低于治療前，APTT顯著高于治療前，且觀察組患者上述指標均顯著優(yōu)于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后凝血相關指標比較

2.4 2組患者治療前后睡眠質量相關指標比較 治療前，2組患者睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠期比例、總睡眠時間，及PSQI評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，2組患者患者睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠期比例、總睡眠時間和PSQI評分均較治療前顯著改善，且觀察組優(yōu)于對照組，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后睡眠質量相關指標比較

3 討論

目前，我國人口中腦血管疾病的發(fā)病率已經超過癌癥、心臟病等，成為威脅人類健康的主要影響因素[9]。AIS是一種常見的腦血液循環(huán)障礙性疾病，患者動脈血管突發(fā)阻塞導致大腦血流灌注減少，腦細胞供氧不足，繼而導致腦細胞死亡。AIS的發(fā)病與其他慢性疾病密不可分，常常累及生命中樞，大多數AIS治療后會遺留或輕或重的不可逆性后遺癥，包括神經功能損傷、睡眠障礙等，患者日常生活受到嚴重影響[10]。臨床普遍認為引起或加重AIS疾病進展的因素包括突發(fā)凝血形成高凝狀態(tài)、血小板聚集、血流功能異常、纖溶功能失衡和血管內皮損傷，其中凝血因素最重要[11]。抗血小板聚集是目前臨床治療AIS的主要手段，此外還包括恢復血流、溶栓和降血脂等，關鍵點是改善血液流變學，挽救腦缺血半暗帶區(qū)，最大限度降低腦細胞損傷，恢復神經功能。

目前，針對AIS早期抗凝治療的多個薈萃分析顯示，多數抗凝藥物，如低分子肝素、普通肝素、類肝素、口服抗凝藥物等可在一定程度上降低卒中復發(fā)率及深靜脈血栓形成的風險，但可導致出血風險增加[12]。阿加曲班主要是通過抑制凝血酶活性，促進活化蛋白C與血小板聚集達到抗凝效果，其作為一種新型抗凝藥，具有分子量小、起效快、半衰期短、安全性高、無免疫原性等優(yōu)點[13]。在既往的研究中，阿加曲班聯(lián)合單抗(阿司匹林或氯吡格雷)，無論是前循環(huán)、后循環(huán)AIS，都證實了阿加曲班聯(lián)合其中任一抗血小板藥物與雙抗治療(阿司匹林+氯吡格雷)相比，神經功能缺損嚴重程度及日常生活活動能力得到明顯改善，并能阻止進展性卒中發(fā)生，但改善效果較無法達到預期，原因可能是由于患者存在個體差異，與其不良反應、治療依從性、并發(fā)癥等有關[14-15]。韓瓊佩等[16]發(fā)現(xiàn)阿加曲班聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷可顯著降低AIS患者血液流變學指標并改善其神經功能。AIS患者經雙重抗血小板治療是相對安全的，然而小劑量阿加曲班聯(lián)合雙重抗血小板在急性腦梗死患者治療中的療效及對睡眠質量的影響尚未明確。

本研究顯示，治療后，觀察組患者FIB、APTT和PT水平顯著改善，且顯著優(yōu)于對照組，觀察組患者NIHSS與mRS評分較對照組患者更低。說明常規(guī)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷輔助小劑量阿加曲班治療AIS，能夠更有效地提高患者腦血流動力學與凝血/纖溶系統(tǒng)能力以及血管的再通率，改善微循環(huán)血流量，有利于神經功能的恢復。治療7 d后觀察組總有效率為94.0%，顯著高于觀察組的80.0%，說明小劑量阿加曲班可以提升機體日常生活自理能力和臨床療效。睡眠質量評估指標顯示，觀察組患者睡眠潛伏期、REM睡眠潛伏期、REM睡眠期比例、總睡眠時間和PSQI評分均顯著優(yōu)于對照組，說明小劑量阿加曲班可以顯著改善患者的睡眠質量，有利于疾病的恢復，這也與其降低患者神經功能的損傷密不可分。

綜上所述，小劑量阿加曲班聯(lián)合雙抗能夠更有效抑制患者血栓的形成，不僅可改善血液高凝狀態(tài)，緩解神經功能損傷，提高睡眠質量，還有利于疾病的控制與預后，療效確切，具有臨床推廣意義。