恩格列凈聯合二甲雙胍治療T2DM的效果、安全性及對糖代謝的影響

朱豐，胡立業，劉蓉，黃宇清

（井岡山大學附屬醫院1.內分泌科；2.藥劑科，吉安 343000）

糖尿病類型中，T2DM較為常見，主要指多因素導致體內胰島素絕對或相對分泌不足，外周組織對胰島素敏感性降低致使機體不能有效利用胰島素，從而引起血糖水平長時間處于高水平狀態，在高血糖的體內環境中，患者的大血管、微血管、神經等均會發生病變，進而危害心臟、腎臟、眼睛等器官[1-2]。近年來，隨著我國人口結構的改變，T2DM的臨床發病率呈逐年上升趨勢，不僅嚴重影響患者的身心健康，還會進一步對患者的生命安全構成威脅。生活方式干預是糖尿病治療的基礎，若血糖控制不達標，則需給予藥物治療[3]。因此臨床常對初發糖尿病患者在飲食控制、運動的基礎上應用二甲雙胍治療，但仍有部分患者血糖達不到目標水平，因此臨床建議采用二聯降糖藥治療方案[4]。劉向陽等[5]學者的研究結果認為，相對于單一用藥治療，聯合用藥治療T2DM的效果更為突出。吡格列酮是一種胰島素增敏劑，雖能在一定程度上降低血糖，但易增加心衰發生風險[6]。恩格列凈雖是一種新型降糖藥，在臨床已獲得廣泛應用，可有效控制患者血糖水平在目標范圍內[7]。鑒于此，為選擇出一種更為安全、有效的藥物治療方案，本研究主要分析恩格列凈聯合二甲雙胍治療T2DM的效果、安全性及對糖脂代謝的影響，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已由醫院倫理委員會批準。樣本選取時間：2020年5月至2020年10月，選取對象：在井岡山大學附屬醫院就診的60例T2DM患者，分組方法：隨機數表法。其中對照組（n=30）男性患16者例，女性患者14例，年齡為18~69歲，平均年齡為（43.56±8.54）歲，病程1~12為年，平均病程為（6.28±1.73）年；實驗組（n=30）男性患者15例，女性患者15例，年齡為歲，平均年齡為（44.78±8.57）歲，病程為1~12年，平均病程為（6.51±1.82）年。兩組基線資料對比，差異無統計學意義(P＞0.05)。

納入標準：均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[8]中關于T2DM的診斷標準；經飲食控制及運動干預后，服用二甲雙胍至少3個月后血糖仍不達標；患者均知情同意本研究，每一項內容已達成書面協議。排除標準：對本研究所用藥物過敏；存在嚴重肝腎功能損傷或惡性腫瘤等；對本研究不配合并中途退出者。

1.2 方法 兩組患者治療期間均予以飲食控制和飲食指導。

對照組予以患者鹽酸二甲雙胍片（生產廠家為中美上海施貴寶制藥有限公司；批準文號是國藥準字H20023370；規格為0.5 g）口服，0.5 g/次，3次/d。同時予以患者吡格列酮片（s商品名為瑞彤；生產廠家是江蘇德源藥業有限責任公司；批準文號為國藥準字H20110048；規格為30 mg）口服，30 mg/次，1次/d。

實驗組二甲雙胍用法用量與對照組保持一致。同時予以患者恩格列凈（生產廠家為上海勃林格殷格翰藥業有限公司；批準文號是國藥準字J20171073；規格為10 mg）口服，10 mg/次，1次/d。

1.3 觀察指標 （1）糖代謝水平：參考血清空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）、血清餐后2 h血糖（Two Hours Postprandial Blood Glucose，2hPBG）以及糖化血紅蛋白（HbA1c）。FBG、2hPBG以及HbA1c：晨起空腹靜脈采血，使用全自動生化分析儀（生產廠家為北京普朗新技術有限公司；批準文號是京械注準20182220295）檢測。（2）臨床療效：治療后患者血糖均控制在目標水平為顯效；治療后患者血糖較治療前明顯改善，并接近目標水平為有效；未達上述標準者為無效。治療總有效率=1-無效率。（3）胰島β細胞功能：晨起空腹靜脈采血，以離心半徑8 cm,2500 r/min作離心10 min處理后，分離血清，用放射免疫法檢測空腹C肽（FCP）以及餐后2hC肽（2h PCP），用化學發光免疫分析法檢測空腹胰島素（FINS）。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0統計學軟件分析，其中計量資料(±s)采用t檢驗；計數資料[n（%）]采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組糖代謝水平比較 治療前兩組糖代謝水平對比，差異無統計學意義(P＞0.05)，相比治療前，治療后兩組糖代謝水平均有所降低，且實驗組FBG、2hPBG、HbA1c均相對更低，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組糖代謝水平比較(±s)

表1 兩組糖代謝水平比較(±s)

組別n FBG（mmol/L）治療前 治療后2hPBG（mmol/L）治療前 治療后HbA1c(%)治療前 治療后對照組實驗組t P 30 30 7.45±1.37 7.43±1.35 0.057 0.955 5.02±0.75 4.51±0.24 3.547 0.001 12.56±0.98 12.62±0.87 0.251 0.803 9.14±0.65 8.62±0.43 3.654 0.001 8.89±1.24 8.87±1.26 0.062 0.951 6.34±1.58 5.26±1.41 2.793 0.007

2.2 兩組臨床療效比較 實驗組治療總有效為93.33%，對照組治療總有效為73.33%，兩組臨床療效對比，實驗組明顯更高，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.3 兩組胰島β細胞功能比較 治療前兩組胰島β細胞功能對比，差異無統計學意義(P＞0.05)，相比治療前，治療后兩組胰島β細胞功能均有所改善，且實驗組FCP和FINS均相對更低，2 h PCP相對更高，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組胰島β細胞功能比較(±s)

表3 兩組胰島β細胞功能比較(±s)

組別n FCP（nmol/L）治療前 治療后2h PCP（nmol/L）治療前 治療后FINS（mIU/L）治療前 治療后對照組實驗組t P 30 30 2.42±0.13 2.41±0.12 0.310 0.758 3.63±0.22 3.45±0.17 3.546 0.001 2.66±0.19 2.67±0.18 0.209 0.835 3.62±0.36 3.93±0.41 3.112 0.003 21.56±1.72 21.57±1.71 0.023 0.982 15.49±1.58 14.11±1.39 3.592 0.001

3 討論

T2DM的病因復雜多樣，臨床認為其主要病因在于胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗，且多數是由遺傳和環境因素共同作用引起，此外文化程度、應激、體力活動過少等均會誘發T2DM發生發展[9-10]。隨著病情發展，患者的血糖水平逐漸升高，從而出現典型的“三多一少”癥狀，此外，由于患者存在代謝異常，多數患者會感到乏力、易疲勞等。二甲雙胍雖是臨床控制糖尿病患者血糖水平的首選藥，但單一應用仍有部分患者血糖水平居高不下，甚至加重病情，因此臨床建議需根據患者自身實際情況選擇最合適的聯合降糖治療方案[11]。吡格列酮雖有長效的降糖作用，但在臨床實際應用過程中發現部分患者會出現體重增加、肝功能損害、心衰等不良反應。劉毅龍等[12]學者的研究結果表明，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑在臨床的應用中具有獨特優勢。恩格列凈作為一種高選擇性的SGLT2抑制劑，不僅具有顯著的降糖作用，還能在一定程度上保護心血管系統。

本研究結果顯示，治療后實驗組糖代謝水平相比對照組較低，胰島β細胞功能改善情況相比對照組較好(P＜0.05)，提示應用二甲雙胍聯合恩格列凈治療更能有效控制糖代謝，減輕胰島β細胞功能障礙。β細胞功能的缺陷是誘發T2DM患者發病及病情加劇的主要因素，也是患者機體長期處于高血糖狀態的重要原因。C肽是β細胞的正常分泌物，在臨床常被用于評價β細胞功能，且不受外源性胰島素的影響。二甲雙胍可通過增加周圍組織對胰島素的敏感性，減少胃腸道對葡糖糖的吸收、利用，提高周圍組織如腦、血細胞等對葡糖糖的攝取和利用，糾正胰島素抵抗，達到降糖作用的同時保護胰島β細胞功能[13]。吡格列酮能通過促進脂肪肌細胞核內過氧化物酶體增殖因子激活受體γ活性，加強胰島素信號系統的傳導作用，增強周圍組織對胰島素的敏感性，降低對胰島β細胞的損害，進而改善胰島素抵抗，進行降糖[14]。而恩格列凈的降糖作用機制不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗，其主要通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收，促進尿糖排泄，從而降低血糖[15]。兩者聯合應用可共同發揮藥效，調節機體糖代謝，維持胰島β細胞功能保。本研究結果中，實驗組臨床療效相比對照組較高(P＜0.05)，提示恩格列凈聯合二甲雙胍治療安全可靠。分析原因：兩者聯合治療不但能有效避免出現血糖控制不佳的情況,同時還能促使兩者發揮協同作用,進一步促進疾病康復，此外，恩格列凈還能增加增加尿酸排泄，降低血尿酸水平，避免血管內皮損傷，預防心血管疾病，因此更容易被患者接受，從而主動配合治療[16]。

綜上所述，應用恩格列凈聯合二甲雙胍治療T2DM患者，效果確切，一方面能將患者的血糖水平控制在目標范圍內，另一方面可起到有效預防作用，降低神經損傷、心血管疾病等發生風險，且遠期預后相對較好，具有積極的臨床應用價值。