聯(lián)合莫西沙星治療難治性脊柱結(jié)核療效研究

桂燃燃，李明，劉琳娜，柯文坤，孔德勝

（江西省九江市第三人民醫(yī)院骨科，九江 332000）

結(jié)核病雖高發(fā)于肺臟，但亦可在他處發(fā)病，即臨床所稱的肺外結(jié)核[1]，肺外結(jié)核以骨與關節(jié)結(jié)核為主，而脊柱結(jié)核占骨與關節(jié)結(jié)核發(fā)病總數(shù)的50%，發(fā)病人群多見于青壯年，發(fā)病部位多位于腰椎及胸腰椎段椎體[2]，臨床上多個椎體受累并椎旁、腰大肌冷膿腫較多見。然而目前由于全球結(jié)核疫情的回升和抗結(jié)核藥物的濫用，導致耐藥性結(jié)核菌株不斷增加，病情遷延反復，其已經(jīng)成為直接威脅人類健康的嚴重疾病，其數(shù)量增多與廣泛傳播已經(jīng)成為結(jié)核疫情嚴重程度的標志。目前臨床常采用一線抗結(jié)核藥物（利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺），但均存在副作用大（肝腎功能受損、消化道反應、皮膚瘙癢、聽力受限、視物模糊等），脊柱結(jié)核尤其是難治性脊柱結(jié)核病例的增多對一線抗結(jié)核藥物的使用提出了挑戰(zhàn)和思考。因此，利用常規(guī)藥物（利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）對該病進行治療的效果不甚理想，時潔[3]等應用聯(lián)合莫西沙星治療老年耐藥肺結(jié)核中，早期療效顯著，安全性高。本院自2018年采用聯(lián)合莫西沙星治療難治性脊柱結(jié)核，取得顯著療效。

1 材料和方法

1.1 一般資料2018年6月至2020年6月我院難治性脊柱結(jié)核（復發(fā)性脊柱結(jié)核、老年性脊柱結(jié)核及合并肝功能異常無法正規(guī)抗結(jié)核治療脊柱結(jié)核）病例60例。入選條件：（1）臨床癥狀（病史＋癥狀＋體征），午后潮熱、盜汗、病變部位疼痛、局部竇道形成等；（2）實驗室檢查，血常規(guī)、肝腎功能、血沉、C反應蛋白增高及結(jié)核感染T細胞試驗陽性；（3）影像學檢查，X線片、CT及MRI提示有椎體骨質(zhì)破壞，死骨形成、椎間盤受累、椎間隙變窄、椎旁膿腫形成等；（4）能接受本對照試驗并配合完成整個治療過程。將所有病例隨機分入治療組與對照組，每組各30列，兩組患者年齡、性別、病程、脊柱結(jié)核嚴重程度等差異無統(tǒng)計學意義。排除標準：中途自行停藥脊柱結(jié)核患者，妊娠期、哺乳期婦女，脊柱腫瘤患者。

1.2 治療方法 治療組和對照組除分別服用莫西沙星外，所有聯(lián)合用藥均相同。

具體治療方案如下：（1）對照組患者強化6個月HRZE（異煙肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g口服1次/天，吡嗪酰胺0.5 g口服3次/天）方案治療，鞏固12個月HRE（異煙肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g 1次/天）。（2）治療組患者強化6個月HRZE（異煙肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g口服1次/天，吡嗪酰胺0.5 g口服3次/天）同時加用莫西沙星片0.4 g，口服1次/天，鞏固12個月HRE（異煙肼0.3 g、利福平0.45 g、乙胺丁醇0.75 g口服1次/天）加用莫西沙星片0.4 g，口服1次/天。兩組均全程護肝藥物預防肝損害治療。兩組每月定期抽血復查血常規(guī)、肝腎功能、血沉及C反應蛋白，詳細觀察臨床癥狀改善及血沉、C反應蛋白下降、有無肝腎功能不全、甚至衰竭情況。用藥后3、6、9、12、18月復查X線片顯示骨性融合的時間。

手術(shù)適應癥[4]：符合納入標準并具備以下條件之一者：（1）脊髓、神經(jīng)受壓致功能障礙；（2）存在脊柱不穩(wěn)或后凸畸形；（3）有較大的椎旁膿腫、空洞、死骨或者竇道形成，并經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核治療4周的脊柱結(jié)核患者（體溫正常，血沉≤40 mm／h，身體一般情況良好），行徹底病灶清除、植骨和椎弓根釘棒內(nèi)固定術(shù)。

手術(shù)治療目的：是清除結(jié)核病灶、改善血運、加快骨病灶愈合，防止或解除脊髓壓迫性損害，防止脊柱畸形進展，維持脊柱穩(wěn)定性及縮短療程。

手術(shù)方法：采用前路、后路或前后路聯(lián)合病灶清除椎弓根釘棒內(nèi)固定植骨融合術(shù)

1.3 停藥指征 （1）無脊柱結(jié)核癥狀、體征，手術(shù)切口恢復良好，無竇道形成；（2）停藥后血沉、C反應蛋白每周檢查一次，連續(xù)兩次正常。（3）X線片及CT顯示病椎已骨性融合，磁共振檢查病椎椎旁膿腫消失。

1.4 觀察指標和評價標準 （1）午后潮熱、盜汗、局部疼痛等癥狀消失的時間，竇道愈合時間。（2）每月復查血沉及C反應蛋白，觀察轉(zhuǎn)為正常的時間；（3）治療后3、6、9、12、18月復查X線片顯示骨性融合的時間，必要時行磁共振檢查，觀察椎旁膿腫消失時間。密切觀察并詳細記錄臨床癥狀、體征變化和藥物副作用（皮疹、關節(jié)痛、胃腸道反應、視物模糊、聽力受限、肝腎功能異常）。

功能障礙恢復情況利用Oswestry功能障礙指數(shù)對患者的功能狀態(tài)進行分析，分析術(shù)前、術(shù)后1個月、術(shù)后3個月的變化。

1.5 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料的比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組患者癥狀、體征消失時間，血沉及C反應蛋白恢復正常時間，骨性融合、椎旁膿腫時間明顯比對照組患者癥狀、體征消失時間，血沉及C反應蛋白恢復正常時間，病椎骨性融合、椎旁膿腫消失時間縮短。差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組患者癥狀消失時間、血沉及C反應蛋白正常時間、病椎骨性融合時間比較

2.2 治療組患者功能障礙恢復比較 比較對照組，治療組患者術(shù)前差異小P>0.05；術(shù)后1個月、3個月評分分析，比較對照組，治療組分值更低，P<0.05。見表2。

表2 兩組患者功能障礙恢復比較

3 討論

結(jié)核病防治至今對全球及我國仍是重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。我國發(fā)病人數(shù)位居全球第2位，更嚴峻的是耐藥結(jié)核病疫情日益突出[5]。正規(guī)（早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合、適量）的抗結(jié)核藥物治療是脊柱結(jié)核的最基本和最核心的治療方法，外科治療僅僅是清除結(jié)核病灶、改善血運、加快骨病灶愈合，防止或解除脊髓壓迫性損害，防止脊柱畸形進展，維持脊柱穩(wěn)定性的一種有效輔助治療方法，最終還需堅持口服抗結(jié)核藥物治愈。然而隨著人口老齡化，脊柱結(jié)核患者病情越來越復雜，常伴有多種嚴重的內(nèi)科疾病，如糖尿病、多器官功能障礙、免疫缺陷、心腦血管疾病等[6]，特別是難治性脊柱結(jié)核常規(guī)一線抗結(jié)核藥物（利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）難以在局部病灶達到有效藥物濃度，無法發(fā)揮抗結(jié)核作用，加大劑量，往往副作用大（肝腎功能受損、消化道反應、皮膚瘙癢、聽力障礙、視物模糊等），不良反應多，多數(shù)患者難以堅持長期用藥，導致結(jié)核復發(fā)、獲得性耐藥或者結(jié)核竇道形成，從而成為難治性脊柱結(jié)核，預后較差。因此全程規(guī)范有效的抗結(jié)核治療已經(jīng)成為治愈結(jié)核不可或缺的重要部分。

本研究通過觀察統(tǒng)計學指標分析和定期隨訪，證實了莫西沙星聯(lián)合一線抗結(jié)核藥物能夠快速改善患者臨床癥狀，血沉、C反應蛋白恢復正常時間明顯較對照組縮短，骨性融合、椎旁膿腫消失時間早于對照組，功能障礙術(shù)后1月、3月的評分高于對照組P<0.05。脊柱結(jié)核骨質(zhì)破壞、死骨及膿腫形成導致椎體破壞、椎管狹窄，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀及截癱發(fā)生率高，嚴重影響生活質(zhì)量和工作能力，給家庭、社會甚至國家?guī)韲乐刎摀?。因此重視脊柱結(jié)核治療的因素，規(guī)范臨床診療，對社會公共健康有深遠意義。很多學者以往加用鏈霉素及阿米卡星聯(lián)合抗結(jié)核，但此類藥物耳毒性及腎毒性較強，目前應用越來越少。

耐多藥結(jié)核病是指其結(jié)核分枝桿菌至少對異煙肼、利福平耐藥，也是我國現(xiàn)階段面臨的一種結(jié)核病疫情新特征,其免疫應答主要由結(jié)核T細胞亞群參與，表現(xiàn)為外周血CD3+、CD4+水平降低，CD8+水平升高，CD4+/CD8+降低。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病的發(fā)生機制與機體細胞免疫失衡相關，而輔助型T細胞1（Th1）與Th2的應答平衡在結(jié)核病的進展、惡化、控制及預防中起到?jīng)Q定性作用。由于異煙肼與利福平是抗結(jié)核治療中最主要兩組藥物，勢必導致了耐多藥結(jié)核病的治療困難，病情遷延反復，莫西沙星是第四代喹諾酮類抗菌藥物，與第3代藥物相比，在結(jié)構(gòu)中引入8-甲氧基，有助于加強抗厭氧菌活性，而C-7位上的氮雙氧環(huán)結(jié)構(gòu)則加強抗革蘭陽性菌活性并保持原有的抗革蘭陰性菌的活性，具有抗菌譜廣、抗菌能力強，有殺滅細胞內(nèi)外耐藥結(jié)核桿菌作用，其在體內(nèi)活性較高，具有滲透性強、生物利用度高、口服吸收好、細菌清除率高，不易與抗結(jié)核藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，藥物不良反應小等優(yōu)點[1，7-9]，可以協(xié)同一線藥物抗結(jié)核，起到明顯改善患者癥狀，減輕患者物質(zhì)及心理壓力。本研究充分說明利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯(lián)合莫西沙星是對脊柱結(jié)核的一種很好的協(xié)助治療，特別是難治性脊柱結(jié)核，相比常規(guī)治療方案，更有助于患者病情恢復，改善患者的生活治療，能縮短療程，提高難治性脊柱結(jié)核的治愈率[10-11]。

綜上所述，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，結(jié)核病的研究已經(jīng)進入快速發(fā)展時期，尤其在脊柱結(jié)核方面的研究，取得了顯著成果，為我們臨床提供了巨大幫助，研究表明莫西沙星對難治性脊柱結(jié)核有很好的臨床療效，能夠快速的緩解患者癥狀，作為喹諾酮類藥物，在臨床治療中的使用較為普遍，藥物副反應小，具有安全可靠、并發(fā)癥少、肝腎功能損害輕、療效好等優(yōu)點，具有廣闊的應用前景，是值得推廣的一種好的治療方法。