兒童多重耐藥菌尿路感染的臨床特點及病原菌分析

柯志聰，周廣倫，李守林，楊志林，尹鑒淳

1.汕頭大學醫學院，廣東 汕頭 515041；2.深圳市兒童醫院泌尿外科，廣東 深圳 518038

尿路感染(urinary tract infection，UTI)在兒童屬于常見的感染性疾病，本病在合并有泌尿系畸形的兒童中發病率較高，這種尿路感染的治療困難，且細菌清除率低、復發率高[1]。反復UTI最終可導致腎瘢痕形成、高血壓和腎衰竭等[2]，對兒童健康危害大，給患者及其家庭帶來沉重的經濟和精神負擔。因此，對于兒童UTI尤其是復雜性或復發性尿路感染應引起臨床重視，爭取早期診斷，及時有效治療，保護腎功能，改善預后。近年來，由于抗生素使用不規范等因素影響，臨床上由多重耐藥菌的引起的尿路感染逐漸增多且治療難度大，應引起重視。通常情況下，大部分文獻報道的數據主要是產超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum beta-lactamases，ESBL)大腸埃希菌[3-5]。此外，文獻報道產ESBLs的病原體在兒童尿路感染中占0.5%～50%[3-5]。因此有必要進行監測研究，以確定特定區域引起兒童尿路感染的病原菌對抗生素的耐藥性，便于優化治療管理[6]。本研究分析我院近年來收治的各類多重耐藥菌尿路感染患兒的病例資料，總結其臨床特點和病原菌耐藥性情況，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2020年12月期間深圳市兒童醫院收治的152例各類多重耐藥菌尿路感染患兒的臨床和實驗室檢查資料，其中男性97例，女性55例；年齡1 d至17歲，平均25.7個月。152例中合并泌尿系畸形129例，單純性膀胱炎21例，腎膿腫1例，尿道外傷1例。尿路感染診斷標準根據美國兒科學會臨床實踐指南[7]進行，即尿常規鏡檢白細胞計數≥5個/HP，尿培養細菌計數≥105cfu/mL。納入標準：符合尿路感染的診斷標準，并且藥敏結果對通常敏感的3類或3類以上藥物同時呈現耐藥的細菌。排除標準：不符合尿路感染的診斷標準或者藥敏結果少于3類對通常敏感的藥物呈現耐藥的細菌。

1.2 檢查方法 所有懷疑尿路感染者均在抗生素使用前送尿培養檢查及完善病原菌分析。具體操作：清潔外陰后，取中段尿標本；留置導管者，經導管留取尿液。標本送檢后應用全自動細菌鑒定儀(法國梅里埃公司)，菌株鑒定及藥敏試驗使用該公司提供的GNI和GNS板卡，根據CLSI/NCCLS標準判讀結果。

1.3 資料收集 記錄所有符合納入和排除標準患兒的臨床表現、泌尿系統畸形分類、菌株分布及其藥敏結果。

2 結果

2.1 臨床表現及感染情況 152例患兒中發熱60例次，尿路刺激癥35例次，腹痛、納差12例次。術后因尿液渾濁檢查尿培養發現尿路感染90例次。

2.2 泌尿系統畸形分類 152例患兒中有129例合并泌尿系統畸形，見表1。

表1 泌尿系統畸形分類

2.3 菌株結果 152例患兒中130例尿培養發現產ESBLs病原菌，其中大腸埃希菌最多(99例，占76.2%)，肺炎克雷伯菌其次(31例，占23.8%)。17例尿培養出耐碳青酶烯類病原菌，見表2。5例尿培養的病原菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。

表2 17例耐碳青酶烯類病原菌分布

2.4 藥敏結果 菌株對臨床常用抗生素進行敏感試驗，5例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌均對青霉素類藥物(如青霉素、阿莫西林克拉維酸鉀)耐藥，對呋喃妥因、萬古霉素及利奈唑胺的敏感率均為100%。130例產ESBLs病原菌對抗生素的藥敏結果見表3。17例耐碳氫酶烯類病原菌對抗生素的藥敏結果見表4。

表3 130例產ESBLs病原菌對抗生素的藥敏結果

表4 17例耐碳氫酶烯類病原菌對抗生素的藥敏結果(%)

3 討論

尿路感染是兒科的常見疾病，在引起兒童發熱的原因中僅次于呼吸道感染。兒童尿路感染的復發率高達30%[8]。對抗感染治療效果差或反復發作的UTI者，建議經進一步檢查以明確是否合并先天性泌尿系統畸形。先天性泌尿系統畸形占人體先天畸形的30%～40%，是兒童較常見的畸形，可以出現多種并發癥，通常以反復尿路感染為主[9]。長期、反復抗生素的使用容易造成耐藥菌的產生。同時，臨床上多重耐藥菌的感染的病例逐漸增多并且治療難度大，此類患者應引起臨床重視，爭取早期診斷，及時予以有效治療，保護腎功能，改善預后。致病菌的分布及耐藥性受地區、年齡等多種因素影響。了解本地區多重耐藥病原菌的分布及耐藥性以及如何合理選用抗生素是臨床醫師需要關注的問題[10]。

兒童尿路感染無明顯典型癥狀，通常臨床表現多種多樣。其中嬰幼兒以不明原因發熱常見；其次為典型的尿路刺激征多見于大年齡兒童，少部分以消化道表現為首發癥狀；更多的是無癥狀尿路感染或無癥狀菌尿[11-12]。因此，對于不明原因發熱的新生兒及嬰幼兒，尤其發熱是唯一癥狀時，需要高度警惕尿路感染可能，應盡早完善尿常規檢查。兒童期UTI可有腹痛、腎區叩痛，亦可伴有排尿刺激癥狀。對于初次尿路感染患兒，建議行超聲檢查以便于發現是否合并泌尿系統畸形。明確合并泌尿系畸形者，需定期監測尿常規了解有無白細胞增高，及時發現UTI[13]。

本研究認為由多重耐藥菌引起的尿路感染的兒童多數合并泌尿系畸形(82.9%)，常見的前三種泌尿系畸形分別是腎盂輸尿管連接處梗阻、膀胱輸尿管反流、輸尿管末端梗阻。泌尿系畸形可能造成尿路不同程度的梗阻，細菌不易被沖洗清除，容易在淤積的尿液中大量繁殖。同時梗阻部位以上的尿液淤積造成尿路組織所受壓力改變，破壞局部防御屏障作用，對組織器官造成損害，加重腎功能損害。合并泌尿系畸形的尿路感染難以持續控制，容易反復發作，反復耐藥菌引起的尿路感染將導致腎瘢痕產生[14]。根據2020年歐洲泌尿外科協會診療指南，常見的泌尿系統畸形將是否存在反復泌尿系感染作為手術指征之一。因此，反復尿路感染合并有泌尿系畸形的患兒，在使用合適抗菌藥物控制尿路感染的同時建議盡早接受手術治療。

本研究結果發現，在152例患兒中90例患兒是術后尿液渾濁檢查尿培養發現尿路感染，約占總數的59.2%，60例患兒是未接受手術者或手術前出現尿路感染，2例患兒是膀胱造影后尿路感染。說明兒童泌尿系畸形術后發生的尿路感染很常見，其原因可能是：(1)術前存在隱匿性泌尿系感染；(2)術中無菌操作不嚴格；(3)免疫力低下導致病原菌入侵；(4)術后留置的引流管及尿管容易引起病原菌入侵[15]。為了幫助降低泌尿系畸形術后出現尿路感染的概率，應考慮下列幾點：(1)泌尿系統畸形手術屬于污染手術，術前使用合適抗生素；(2)術中嚴格遵循無菌操作；(3)術后避免長時間留置引流管。2例患兒是泌尿系畸形患兒行膀胱造影后出現尿路感染，提示對于有泌尿系侵入性操作的患兒，建議操作前后使用合適的抗菌素預防尿路感染。

分析近年來由多重耐藥菌引起的尿路感染的病例發現，產ESBLs大腸埃希菌是引起兒童尿系統路感染的主要細菌，其次是肺炎克雷伯菌。這兩種細菌都是腸道正常菌群，當機體免疫力下降時腸道微生態失調可導致內源性感染。ESBLs的常用定義是，ESBLs為β-內酰胺酶，是由細菌質粒介導的，使細菌對青霉素、第一代、第二代和第三代頭孢菌素和氨曲南產生耐藥性，而β-內酰胺酶抑制劑如克拉維酸會抑制這種酶。為了減少產ESBLs的菌株的出現，應避免長時間使用頭孢菌素或同類間頻繁替代，以減少細菌對內酰胺抗菌藥物的耐藥性的產生和播散[16]。有文獻報道顯示，治療產ESBLs菌株所致的感染，以亞胺培南和加酶抑制劑的復方制劑為首選，即使第3代或第4代頭孢菌素在體外對產ESBLs菌株敏感，在體內的抗菌效果也不好[17]。從表3的結果分析得出，以治療產ESBLs病原菌的尿路感染為例，亞胺培南及美羅培南敏感率均為100%，哌拉西林他唑巴坦鈉敏感率為96.2%，頭孢吡肟敏感率為58.4%，頭孢他啶敏感率為54.6%。美羅培南及亞胺培南屬于高級別廣譜抗菌藥物，其價格昂貴，通常用于危重病例和一般抗菌藥物治療無效的尿路感染。對兒童而言，治療產ESBLs菌株所致的尿路系統感染，可優先考慮加酶抑制劑的復方制劑，其可幫助降低產ESBLs菌株在醫院的流行。

鑒于兒童的特殊性，兒童可使用的口服藥物不多，臨床主要以頭孢類抗菌素及青霉素類抗菌素為主。對于反復出現尿路感染合并有泌尿系畸形或者術后長期帶引流管的兒童，需要口服類抗生素預防和治療尿路感染。本研究發現呋喃妥因對產ESBLs大腸埃希菌及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有良好的敏感率。呋喃妥因主要經腎臟代謝，在尿路中的濃度較高，可推薦用于治療非發熱性尿路感染及門診需長期預防用藥的兒童[18]。但呋喃妥因對產ESBLs肺炎克雷伯菌的敏感率偏低，僅有19.4%。

耐碳青酶烯類病原菌主要以陰性桿菌為主。耐碳青酶烯類導致的尿路感染治療困難，往往需要長期使用抗生素，容易出現菌群失調。根據研究數據分析，僅有左氧氟沙星、慶大霉素及復方新諾明對耐碳青酶烯類病原菌的敏感率高于50%。由于氟喹諾酮類藥物腎毒性較大，并且其對兒童軟骨發育有可能潛在影響，需慎重用藥。復方新諾明屬于磺胺類抗菌藥，年齡小于2個月的兒童禁用。對于耐碳青酶烯類病原菌感染的兒童，國內文獻報道有推薦使用磷霉素聯合碳青霉烯類治療耐碳青霉烯類革蘭陰性菌感染[19]，治愈率可達76.92%。

綜上所述，由多重耐藥菌引起的尿路系統感染兒童，多數合并泌尿系畸形，致病菌以產ESBLs病原菌為主，其中產ESBLs大腸埃希菌占多數，臨床上治療此類細菌感染可優先考慮加酶抑制劑，如哌拉西林他唑巴坦鈉，其治療效果優于第3代或第4代頭孢菌素。治療非發熱性尿路感染及門診需長期預防用藥的兒童，可考慮使用呋喃妥因。