以免疫性血小板減少癥為首診表現的再生障礙性貧血一例

陳琳，吳珺，王云帆，朱曉雪，于水

1.北京大學首鋼醫院兒科，北京 100144；2.北京大學首鋼醫院病理科，北京 100144；3.北京大學首鋼醫院檢驗科，北京 100144；4.北京大學人民醫院兒科，北京 100044

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是一組罕見的骨髓衰竭性疾病，是以骨髓有核細胞增生減低和外周全血細胞減少為特征的疾病，屬于骨髓造血衰竭(bone marrow failure，BMF)綜合征的一種。其機制主要與造血干細胞內在缺陷，自身免疫破壞引起骨髓細胞減少，以及造血微環境支持功能缺陷等有關，也存在部分遺傳傾向，但沒有外周或內部的細胞浸潤。AA是一種多因素疾病，不同的機制常常同時存在，大部分病例是特發的，少數情況可能由藥物、化學物質、感染等原因引起。最常見的機制是自身免疫引起，在未知抗原的刺激下，T細胞的細胞毒性克隆被激活，并釋放對骨髓細胞有害的效應物，最終導致骨髓造血細胞的破壞。在我國年發病率約為0.74/10萬[1-2]。常見表現有皮膚黏膜出血、貧血、粒細胞減少引起的反復難治性感染。

原發性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia，ITP)既往稱為特發性血小板減少性紫癜，屬于獲得性、自身免疫性、出血性疾病。主要是由于機體對自身抗原的免疫失耐受，導致免疫介導的血小板破壞增多和免疫介導的巨核細胞產生血小板不足造成，常由病毒感染及疫苗接種誘發，兒童年發病率為(4～5)/10萬[3-4]，高于成人。常見表現有皮膚黏膜出血，但內臟及顱內出血少見。部分患兒可無出血癥狀，僅有血小板減少。

AA與ITP雖然都有出血的臨床表現，但兩病發病機制不同，治療原則及預后也存在很大差異。本文回顧分析1例，在疾病初期表現為免疫性血小板減少癥，后期確診為再生障礙性貧血患兒的臨床資料，以共同學習。

1 病例簡介

患兒女，8歲，因“間斷鼻出血2個月”于2018年8月入住河南省黃河三門峽醫院兒科?；純河谌朐呵?個月間斷出現3次鼻出血，兩側鼻孔均有，量少，壓迫后易止血，無皮下出血點，無發熱，無頭痛等癥狀。食欲可，大小便未見明顯異常。當地門診查血常規：白細胞(WBC)6.3×109/L，中性粒細胞(N)31.82%，中性粒細胞絕對值(NEUT)2.01×109/L，淋巴細胞(L)60.21%，紅細胞(RBC)3.33×1012/L，血紅蛋白(Hb)109 g/L，平均紅細胞體積(MCV)101.5 fL，平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)32.7 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)322 g/L，血小板(PLT)66×109/L，網織紅細胞計數(RET)1.58%。考慮為“血小板減少癥”收入院。入院后完善相關檢查，除發現血小板低于正常，其余檢查均未見明顯異常。入院后患兒未再出現出血表現，未予特殊治療，并建議行骨髓穿刺檢查，但家長拒絕，遂簽字出院。出院后，家長帶患兒到西安市兒童醫院行髂骨骨髓穿刺術，骨髓涂片提示：骨髓增生明顯活躍，巨核細胞2.5 cm×2.5 cm共計682枚，以顆粒巨細胞為主，血小板簇偶見，幼稚巨核細胞14個，顆粒巨核細胞82個，產血小板型巨核細胞4個。符合血小板減少骨髓象?；純弘S后到北京大學第三醫院進一步住院，完善自身抗體等系列檢查，均為陰性，住院期間監測血小板波動在(55～73)×109/L，無鼻衄、咯血、嘔血、黑便、出血點等出血表現，病情平穩，考慮診斷為“免疫性血小板減少癥”出院。出院后間斷口服中藥治療(具體不詳)兩年，血小板波動在(37～84)×109/L。

患兒于2020年8月就診于北京大學首鋼醫院兒科，查血常規：WBC 3.7×109/L，N 35.5%，NEUT 1.3×109/L，L 55.2%，RBC 3.07×1012/L，Hb 106 g/L，MCV 99.0 fL，MCH 34.5 pg，MCHC 349 g/L，PLT 48×109/L，RET 2.88%。行髂骨骨髓穿刺術，結果提示：巨核細胞總數12個，顆粒型巨核細胞12個，白細胞形態未見異常，成熟紅細胞輕度大小不等，血小板數量減少。診斷意見：增生性貧血，血小板減少。為避免檢驗誤差，將患兒發病時首次骨髓涂片和本次骨髓涂片一同送往北京大學人民醫院復查。結果顯示：發病時第一次骨髓涂片為骨髓增生明顯活躍，血小板偏少；巨核細胞可見201個，未見產血小板型巨核細胞，以顆粒巨核細胞為主，檢驗診斷為骨髓增生活躍，巨核細胞偏少(圖1、圖2)；第二次骨髓涂片顯示：全片見巨核細胞5個，血小板少見，檢驗診斷為骨髓增生活躍，巨核細胞減少，血小板少(圖3、圖4)。符合“再生障礙性貧血”診斷標準，予以環孢菌素50 mg Bid[4 mg/(kg·d)]口服。治療6周后血常規回報：WBC 5.2×109/L，N 40.5%，NEUT 2.1×109/L，L 50.9%，RBC 3.7×1012/L，Hb 125 g/L，MCV 99.2 fL，MCH 33.8 pg，MCHC 341 g/L，PLT 83×109/L。白細胞、血紅蛋白、粒細胞及血小板均有明顯升高，提示治療有效。并于2021年5月進一步復查骨髓穿刺。骨髓涂片提示骨髓增生活躍，巨核細胞減少，全片可見巨核細胞13個，均為顆粒巨核細胞，血小板減少，增生性貧血(圖5)。骨髓活檢病理提示：骨髓增生低下，三系造血均減少，粒系以中晚幼細胞為主，紅系也以中、晚細胞為主，偶見多分葉巨核細胞，未見幼稚細胞增多?？梢娚倭苛馨图毎皾{細胞，未見骨髓纖維化。免疫組化結果：MPO(粒系+)，CD235a(紅系+)，CD34(個別+)，CD117(-)，CD61(巨核系+)，CD138(-)，κ(-)，λ(個別+)，CD56(-)，CD15(少量+)，CD20(少量+)，CD3(少量+)，ALK(-)。特殊染色結果：網狀纖維(0)，見圖6、圖7。最終診斷為“再生障礙性貧血”。

圖2 2018年第一次骨髓穿刺涂片(HE×200)

圖3 2020年第二次骨髓穿刺涂片(HE×1 000)

圖4 2020年第二次骨髓穿刺涂片(HE×200)

圖5 2021年第三次骨髓穿刺涂片(HE×1 000)

圖6 2021年第一次骨髓穿刺活檢病理(HE×100)

圖7 2021年第一次骨髓穿刺活檢病理(HE×40)

2 討論

根據文獻報道，再生障礙性貧血誤診為免疫性血小板減少的情況時有發生[5-8]。第一，由于ITP及AA均屬于排他性診斷，均以皮膚黏膜出血及血小板減少為首診表現，當疾病處于慢性進展期時，可能需要數年或數月才會展現出全部癥狀，臨床上需要等待癥狀完全出現后才能明確診斷。第二，臨床中有必查項目以及非強制性檢查項目，例如典型ITP，為減少侵入性操作，減少患者痛苦，可選擇暫時不做骨髓穿刺檢查。第三，家長和患兒普遍難以接受侵襲性操作，尤其對于出血傾向嚴重的患兒，臨床上風險程度更高，因此，早期診斷ITP時骨髓穿刺操作比例低，故以血小板減少為首發表現的患兒，容易出現誤診[5-8]。第四，部分AA患兒病情進展緩慢，早期可僅表現為血小板減少，紅系細胞和粒系細胞數值下降不明顯，這也加大了診斷的難度。綜上所述，臨床中AA誤診為ITP的情況較常見，但該患兒首次明確診斷為ITP，兩年后，由于病情進展，診斷為AA，類似病例國內未見有正式報道。

骨髓穿刺是鑒別AA和ITP的重要手段。骨髓活檢更是診斷AA的關鍵，在骨髓活檢中，可以見到脂肪細胞代替造血細胞，使得造血細胞明顯減少到30%以下。但目前臨床中骨髓活檢比例相對較低。兩者鑒別診斷仍主要依靠骨髓穿刺檢查。二病在發病初期均以血小板下降為主要表現，但由于二病發病機制與骨髓象不同，ITP以巨核細胞增多為骨髓象特點，AA骨髓象以有核細胞增生活躍度減低和外周血全血細胞減少為特征[1-4，8]。

由于不同部位造血能力不同，AA患兒骨髓穿刺部位首選髂骨。本患兒兩次骨穿操作部位均選取髂骨部位進行穿刺，這也增加了對比的可信度。但骨髓穿刺吸入法可能由于骨髓細胞數量減少，而造成抽吸困難，使得檢查結果存在更大異常，或者吸入部位落在造血功能仍然保持的區域，也存在觀察到正常骨髓涂片的情況，盡管這種情況可能性較小，但仍可成為骨髓涂片不能完全正確地對骨髓造血細胞數量進行準確測定的因素。當然，不可否認的是骨髓穿刺檢測仍可明確發現發育不良細胞以及原始幼稚細胞，這對于鑒別骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)以及低增生性急性白血病(hypoproliferative acute leukemia，HAL)有診斷作用[2]。

本患兒第一次骨髓穿刺結果明確提示巨核細胞明顯增多，其他檢測均為陰性，故確診為“免疫性血小板減少”。但2年后于我院復查骨穿，發現骨髓象變化明顯：巨核細胞明顯減少，且存在粒系細胞及紅系細胞減少，完善相關檢查，在排除其他疾病后，依據兒童再生障礙性貧血診療規范(2019年版)確定診斷為“再生障礙性貧血”。通過環孢菌素治療患兒明顯好轉。于2021年5月進行骨髓穿刺復查，并進行骨髓活檢。骨髓涂片及骨髓活檢病理結果均支持“再生障礙性貧血”診斷。

綜上所述，筆者認為，此二病均為排他性診斷，且在疾病前期，臨床表現與骨髓象的改變可能并不典型，隨著疾病的發展，真正的問題逐漸顯現。故當ITP轉為慢性，尤其是表現為難治性或伴有其他血細胞異常情況時，應該及時復查骨髓穿刺，必要時做多部位骨髓穿刺或骨髓活檢，以進一步明確診斷，提供適當的治療方案。