不同劑量氯吡格雷對急性腦梗死患者FDP、Hcy、CRP水平及預后的影響

劉虹，崔長富，尹周，劉維，張新英

1.兵器工業五二一醫院神經內科，陜西 西安 710065；2.西安長安醫院神經內科，陜西 西安 710016

腦血管疾病是嚴重威脅人類健康的疾病之一。腦卒中是最常見的腦血管疾病，已成為我國居民死亡的主要原因之一，也是致殘的首位原因[1-2]。急性腦梗死是一種缺血性腦卒中，具有發病率高、致殘率高的特點，給國家和社會造成巨大的經濟負擔[3-4]。急性腦梗死的發病機制極為復雜，其病因可能是血管、血液動力學等的異常變化造成大腦動脈狹窄和堵塞，導致大腦缺血、缺氧所致的腦組織缺血性壞死或軟化現象，主要危險因素有高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病以及吸煙、飲酒、肥胖等[5-6]。目前，抗血小板藥物在急性腦梗死的臨床治療中起著至關重要的作用[7]。氯吡格雷是一種不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶類抗血小板藥物，可通過阻斷二磷酸腺苷與血小板P2Y12受體結合，達到抑制血小板聚集目的[8]。近幾年，氯吡格雷已被廣泛應用于缺血性腦血管疾病、冠心病以及動脈粥樣硬化血栓疾病等的防治，但氯吡格雷在治療急性腦梗死過程中會增加出血、血小板減少、肝功能損傷等不良事件的風險[9]。近年來，國內外關于氯吡格雷抗血小板治療效果的研究較多，而不同劑量氯吡格雷的治療效果與安全性研究相對較少。本研究主要探究不同劑量氯吡格雷對急性腦梗死患者的療效和安全性，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月至2020年4月期間兵器工業五二一醫院收治的102例符合以下納入和排除標準的急性腦梗死患者為研究對象。納入標準：①符合腦血管疾病分類及診斷標準[10]，經顱腦影像學資料證實，確診為急性腦梗死；②均為初診患者，發病至入院時間均＜48 h；③年齡18～75歲；④無既往氯吡格雷用藥史。排除標準：①凝血功能障礙者；②有既往心肌梗死史；③合并血液系統疾病者；④嚴重心、肝、腎功能不全者；⑤藥物過敏史者；⑥合并腫瘤患者及嚴重顱內感染者。按照隨機數表法將患者分為常規劑量組和大劑量組，每組51例。兩組患者的性別、年齡、既往病史、梗死部位等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

一般資料男/女年齡(歲)糖尿病史高血壓史飲酒史吸煙史梗死部位基底節區半卵圓中心放射冠其他位置常規劑量組(n=51)28(54.90)/23(45.10)51.23±10.45 11(21.57)19(37.25)22(43.14)9(17.65)23(43.14)17(33.33)8(15.69)3(5.88)大劑量組(n=51)30(58.82)/21(41.18)52.48±11.18 13(25.49)22(43.14)20(39.22)11(21.57)24(47.06)18(35.29)6(11.76)3(5.88)t/χ2值0.160 0.583 0.218 0.367 0.162 0.249 0.336 P值0.689 0.561 0.641 0.545 0.687 0.618 0.853

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予鎮靜、降壓、神經保護、改善微環境等對癥治療，治療方法及臨床護理均相同。在此基礎上，兩組患者均給予硫酸氫氯吡格雷片(深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20000542，規格25 mg×20片/盒)口服治療，其中常規劑量組75 mg/次，1次/d，大劑量組150 mg/次，1次/d，兩組均連續治療4周。

1.3 觀察指標與評價方法 ①神經功能[11]：采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)從意識水平、凝視、視野、面癱、上下肢運動、肢體協調、感覺、語言和知覺感等方面進行評估，該量表共包含11個項目，總分42分，評分越高說明神經功能缺損越嚴重。②纖維蛋白原降解產物(FDP)、同型半胱氨酸(Hcy)、C反應蛋白(CRP)水平：于治療前后采集兩組患者空腹晨靜脈血約3 mL，以2 500 r/min離心分離后，采用酶循環法檢測Hcy水平，采用酶聯免疫吸附法檢測FDP及CRP水平。③血小板聚集率及D-D水平：于治療前后采集兩組患者空腹晨靜脈血約3 mL，分離后采用光學比濁法測定血小板聚集率，采用免疫比濁法測定D-二聚體(D-D)水平。④短期梗死復發率：治療結束后隨訪1年，統計兩組患者的復發情況，復發率=復發例數/總例數×100%。⑤不良反應：比較兩組治療期間及治療后出現的不良事件，包括腸胃道出血、皮膚發癢、血小板減少、蕁麻疹等。

1.4 統計學方法 應用SPSS22.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數資料比較行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的神經功能比較 治療前，兩組患者的NIHSS評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的NIHSS評分均明顯下降，且大劑量組明顯低于常規劑量組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的神經功能比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的神經功能比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別常規劑量組大劑量組t值P值例數51 51治療前12.67±2.36 12.49±2.51 0.373 0.710治療后7.48±1.88a 4.69±1.08a 9.190 0.000 NIHSS評分

2.2 兩組患者治療前后的FDP、Hcy、CRP水平比較 治療前，兩組患者的FDP、Hcy、CRP水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FDP、Hcy、CRP水平均下降，且大劑量組患者的上述指標明顯低于常規劑量組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的FDP、Hcy、CRP水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的FDP、Hcy、CRP水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別常規劑量組大劑量組t值P值例數51 51治療前4.77±1.03 4.56±0.96 1.065 0.289治療后3.39±0.88a 2.14±0.32a 9.533 0.001治療前22.25±3.18 22.49±3.65 0.354 0.724治療后18.77±4.35a 15.32±4.02a 4.160 0.001治療前11.12±2.32 11.26±2.56 0.289 0.773治療后9.31±2.47a 6.56±1.24a 7.106 0.001 FDP(g/L) Hcy(μmol/L) CRP(mg/L)

2.3 兩組患者治療前后的血小板聚集率及D-D水平比較 治療前，兩組患者的血小板聚集率、D-D水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血小板聚集率、D-D水平均明顯降低，且大劑量組明顯低于常規劑量組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較(±s，%)

表4 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較(±s，%)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別常規劑量組大劑量組t值P值例數51 51治療前68.89±10.36 68.02±10.51 0.421 0.675治療后59.97±9.64a 48.69±9.18a 6.051 0.001治療前182.25±13.18 178.49±13.65 1.415 0.160治療后148.77±11.35a 125.32±11.02a 10.586 0.001血小板聚集率(%) D-D(μg/L)

2.4 兩組患者的短期梗死復發率及不良反應比較 大劑量組患者的短期梗死復發率為1.96%，略低于常規劑量組的5.88%，不良反應發生率為19.61%，略高于常規劑量組的11.76%，但組間比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者短期梗死復發率及不良反應比較[例(%)]

3 討論

急性腦梗死是常見的腦血管疾病，占全部腦血管疾病的70%左右[12]，是一種因局部腦血流中斷、缺血、缺氧導致的局部腦組織壞死引起的神經功能損傷[13]。我國每年有約300萬例新發腦梗死患者，且呈逐年增高的趨勢，是造成中國人群死亡的主要原因之一[14]。盡管急性腦梗死病情進展較快，但隨著我國近幾年醫療技術水平的不斷提高，在控制腦梗死方面已取得突破性進展。相關研究表明，急性腦梗死患者體內存在諸多激活血小板因素，會使血液處于高凝狀態，從而增加血栓發生的風險。因此，臨床常以抗血小板聚集為主要治療手段[15]。氯吡格雷屬于第二代噻吩吡啶類化合物，其半衰期為7～8 h，主要經腎臟排泄，血藥濃度在給藥4～7 d后達到峰值，因此最大抑制作用持續時間較長，一般3個月以上[16-17]；且氯吡格雷本身并無活性，需要吸收轉化為活性狀態，因此抑制血小板聚集具有不可逆性。目前氯吡格雷已在腦梗死的治療和預防中得到廣泛應用，并取得一定的成效，但氯吡格雷用藥劑量的選擇仍存在較大爭議。基于此，本研究探究了不同劑量氯吡格雷對急性腦梗死患者的治療效果及安全性。

研究結果顯示，治療后兩組NIHSS評分均下降，且大劑量組顯著低于常規劑量組，提示常規劑量和大劑量氯吡格雷均能改善患者神經功能，但大劑量改善效果更顯著。可能機制為氯吡格雷作為血小板聚集抑制劑，通過選擇性不可逆地與血小板二磷酸腺苷受體結合，抑制血小板聚集而防止血栓形成。另有研究報道氯吡格雷可通過降低Caspase-3及PDCD-5凋亡因子，從而較大程度減低神經細胞的凋亡情況，張繼中等[18]研究組也得出一致結論，提示大劑量氯吡格雷對血小板聚集的抵抗作用可能更強。進一步研究結果顯示，大劑量組血小板聚集率、D-D水平明顯低于常規劑量組，進一步說明大劑量組的抗血小板聚集作用更強，可能因為大劑量氯吡格雷血藥濃度達到峰值所需時間更短，抗血小板聚集作用持續時間更長。凝血/纖溶系統失衡在急性腦梗死的發生、發展和轉歸中具有重要作用。FPD是纖溶酶降解纖維蛋白原或纖維蛋白后的產物片段，可間接反映纖溶酶的活性[19]，在血栓形成過程中纖溶系統會被激活，生成纖溶酶致纖維蛋白原降解生成FPD，因此FPD升高提腦梗死狀態。本研究結果顯示，治療后兩組FPD均降低，且大劑量組FPD較常規劑量組更低，說明氯吡格雷對血栓形成具有一定抑制作用，大劑量抑制作用更明顯。CRP作為一種炎性因子，Hcy作為炎癥反應刺激物，兩者能夠反映急性腦梗死患者的炎癥水平及缺血程度[20]。本次研究發現，治療后兩組CRP、Hcy水平均降低，且大劑量組各水平較常規劑量組更低，提示大劑量氯吡格雷抗炎作用更明顯。結果進一步顯示，大劑量組短期梗死復發率低于常規劑量組，不良反應高于常規劑量組，但組間比較差異無統計學意義，說明不同劑量氯吡格雷在短期預后效果及安全性方面無明顯差別，可能因樣本數量不足，具體仍需進一步研究。

綜上所述，不同劑量氯吡格雷均可以降低急性腦梗死患者的血小板聚集，促進神經功能的恢復，抑制血栓形成并減輕炎癥反應，且大劑量氯吡格雷效果更顯著，此研究可為特殊人群的氯吡格雷藥物劑量提供選擇。但兩種劑量短期預后效果和不良反應并無差別，后續仍需要大樣本量進行前瞻性研究證實。