利拉魯肽聯合胰島素及二甲雙胍治療初診2型糖尿病的療效及對患者血清Hcy、CysC、hs-CRP水平及糖脂代謝的影響

石敏，王瓊，李文娟，李曉苗

空軍軍醫大學第一附屬醫院內分泌代謝科，陜西 西安 710032

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，行為習慣、飲食習慣及遺傳等是其主要致病因素[1]。2型糖尿病在糖尿病中占比較大，約為90%，其主要由胰島素抵抗導致。然而這類病患并沒有完全喪失胰島功能，只是胰島素作用被減弱。一些患者胰島素的分泌量增加，僅僅是胰島素能力處于相對匱乏的狀態[2]。因此，對于初診2型糖尿病患者需以延遲減弱胰島功能為主，藥物降糖是其主要治療方式。胰島素強化干預為初診2型糖尿病病患治療的高效方式，能夠使一些患者于用藥后的較長時間內無需藥物干預就能使血糖維持在正常水平，也被稱為2型糖尿病蜜月期[3]。然而長時間使用胰島素會使患者體型發生變化、體質量增加，且肥胖也會提高出現心腦血管意外的概率[4]。二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線用藥，效果顯著[5]。利拉魯肽屬于新型的GLP-1類似物，不僅能有效控制血糖，還能夠使β細胞功能改善、體質量得到控制及低血糖發生率降低[6]。基于此，本研究旨在探討利拉魯肽聯合胰島素及二甲雙胍治療初診2型糖尿病的療效及其對患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、胱抑素C(cystatin C，Cys C)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平及糖脂代謝的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年11月至2021年11月于空軍軍醫大學第一附屬醫院內分泌代謝科治療的176例初診2型糖尿病患者為研究對象。納入標準：①與2型糖尿病診斷標準相符[7]；②屬于初診者，即之前沒有服用過任何降糖藥物；③能夠正常交流、溝通。排除標準：①合并嚴重的全身性疾病者；②有藥物過敏史者；③伴有糖尿病急性并發癥者；④伴有重度感染者。按照隨機單雙數法將患者分對照組(單數)和研究組(雙數)各88例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別對照組研究組χ2/t值P值例數88 88年齡(歲)48.53±5.26 49.21±5.77 0.817 0.415男49(55.68)47(53.41)女39(44.32)41(46.59)0.092 0.762高血壓26(29.55)28(31.82)0.107 0.744高血脂34(38.64)35(39.77)0.024 0.877性別

1.2 治療方法 對照組患者用胰島素與二甲雙胍(商品名：格華止；規格：0.5 g/片；中美上海施貴寶制藥有限公司生產)治療：三餐前皮下注射門冬胰島素，睡前皮下注射地特胰島素，此外，口服二甲雙胍，每次0.5 g，3次/d。研究組患者在對照組治療的基礎上使用利拉魯肽(規格：18 mg/支；丹麥諾和諾德制藥公司生產)治療：1～7 d，每天皮下注射0.6 mg；若沒有嚴重不良反應，8～14 d，每天皮下注射1.2 mg；15 d～治療結束，每天皮下注射1.8 mg。治療過程中若胃腸道不良反應嚴重，則退回到耐受劑量。兩組患者均治療1個月。治療1個月后評價療效。

1.3 觀察指標與評價(檢測)方法 (1)臨床療效[7]：顯效，糖化血紅蛋白(HbA1c)與血糖水平均正常，且相對穩定；有效，HbA1c不足9.0%，空腹血糖介于6.0～7.8 mmol/L，餐后2 h血糖介于7.8～10.0 mmol/L；無效，血糖與HbA1c未達到上述標準。總有效率為顯效率與有效率之和。(2)Hcy、Cys C、hs-CRP、空腹血糖、餐后2 h血糖、低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、甘油三酯(TG)水平：采集所有患者治療前后肘靜脈血5 mL，轉速、半徑分別設置為3 000 r/min、15 cm，保持10 min，將血清分離，存于-70℃的環境中待檢。Hcy、Cys C選擇酶聯免疫吸附法檢測，hs-CRP選擇免疫比濁法檢測，空腹血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、HDL、TG使用全自動生化分析儀檢測。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 研究組患者的治療總有效率為96.59%，明顯高于對照組的81.82%，差異有統計學意義(χ2=9.971，P=0.002＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比較 治療前，兩組患者的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的Hcy、Cys C、hs-CRP水平明顯低于治療前，且研究組患者的Hcy、Cys C、hs-CRP水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的Hcy、Cys C、hs-CRP水平比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別對照組研究組t值P值例數88 88治療前13.65±3.18 13.81±2.92 0.348 0.729治療后9.03±1.47a 7.40±1.31a 7.766 0.001治療前3.81±0.46 3.85±0.41 0.609 0.543治療后2.46±0.49a 1.35±0.30a 18.124 0.001治療前4.81±0.39 4.76±0.53 0.713 0.477治療后3.38±0.33a 2.20±0.27a 25.961 0.001 Hcy(μmol/L) Cys C(mg/L) hs-CRP(mg/L)

2.3 兩組患者治療前后的糖脂代謝水平比較 治療前，兩組患者的血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、HDL、TG水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、TG水平明顯低于治療前，HDL水平明顯高于治療前，且研究組患者的血糖、餐后2 h血糖、LDL、TC、TG水平明顯低于對照組，HDL水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的糖脂代謝水平比較(±s，mmol/L)

表4 兩組患者治療前后的糖脂代謝水平比較(±s，mmol/L)

注：與本組治療前比較，a P＜0.05。

組別對照組研究組t值P值例數88 88治療前9.04±0.79 9.13±0.82 0.742 0.459治療后6.91±0.38a 6.23±0.41a 11.411 0.001治療前12.18±1.39 12.30±1.25 0.602 0.548治療后9.25±0.96a 8.08±0.74a 9.055 0.001治療前4.30±0.66 4.31±0.61 0.104 0.917治療后3.54±0.59a 2.61±0.44a 11.854 0.001治療前6.29±1.19 6.31±1.26 0.108 0.914治療后4.80±0.67a 3.84±0.70a 9.294 0.001治療前1.09±0.07 1.07±0.09 1.645 0.102治療后1.26±0.13a 1.56±0.15a 14.178 0.001治療前2.79±0.41 2.76±0.38 0.503 0.615治療后2.31±0.19 1.77±0.23 16.980 0.001空腹血糖 餐后2 h血糖 LDL HDL TG TC

3 討論

目前我國18歲及以上人群患有糖尿病的概率為11.2%[7]，2型糖尿病主要是由于胰島素抵抗及胰島β細胞的功能衰退引發[8]。治療2型糖尿病的原則是糾正代謝紊亂、消除癥狀、降低血糖濃度，常見藥物主要包括雙胍類、磺脲類、胰島素及α葡萄糖苷酶抑制劑等[9]。

胰島素強化治療能夠使初次確診的2型糖尿病患者的血糖水平在短時間內控制到正常水平，進而使由于胰島β細胞功能衰退造成的胰島素水平降低得到彌補[10]。然而大部分初診2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，長時間使用胰島素不僅會使患者體質量上升，還可能造成外源性高胰島素血癥，加速大血管事件的發生發展，不利于長期控制血糖[11]。聯合其他作用機制的藥物對初診2型糖尿病患者進行干預為當前治療的新思路。

二甲雙胍可以降低肝臟葡萄糖輸出，加快其他組織、臟器消耗及吸收血液內的葡萄糖的速度，從而使血糖水平降低，同時，它能夠加速合成糖原與脂肪，從而使人體的胰島素抵抗狀況改善，提升機體對胰島素的敏感度[12]。利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽類藥物，以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，使胃腸蠕動降低、腸胃排空延緩、餐后血糖波動減少，同時還能干預神經中樞，使飽腹感增加，進而降低食欲[13]。除此之外，利拉魯肽能夠使胰島β細胞增殖分化加快，延緩細胞凋亡，最終使胰島β細胞功能增強。賀菲菲等[14]的研究表明，利拉魯肽能夠有效控制2型糖尿病合并肥胖患者的血糖水平，同時能有效改善血脂代謝水平。本研究顯示，通過利拉魯肽聯合胰島素及二甲雙胍治療的初診2型糖尿病患者的血糖、LDL、TC、TG水平均明顯低于胰島素和二甲雙胍治療的患者，差異均有統計學意義(P＜0.05)。說明利拉魯肽聯合胰島素及二甲雙胍能夠使糖脂代謝維持到正常水平。利拉魯肽改善糖脂代謝水平的作用機制是它可以對人體的免疫信號傳導、炎癥狀態進行影響。2型糖尿病患者因為胰島素不足或胰島素抵抗，使Hcy不能正常代謝，使Hcy表達升高。Hcy對血管內皮、平滑肌細胞、血小板、凝血因子等發揮作用而導致血管病變，進而使血管疾病的發生率增加。Cys C能夠較好地反映腎小球濾過率水平，研究表明，2型糖尿病病患的CysC表達水平高于健康者[15]。hs-CRP表達的提升同機體血管內皮細胞損壞程度息息相關，它能夠誘導纖溶酶原激活物-1表達，使血管內皮細胞的損壞程度加劇。2型糖尿病患者機體hs-CRP水平的提升是因為其體內較高的血糖水平刺激氧化應激，一方面使肝細胞加快合成與釋放hs-CRP，另一方面使胰島素抵抗作用加劇，促進炎癥反應。本研究結果表明，利拉魯肽聯合胰島素及二甲雙胍能夠降低初診2型糖尿病患者體內的Hcy、CysC和hs-CRP水平。

綜上所述，利拉魯肽聯合胰島素及二甲雙胍治療初診2型糖尿病能明顯改善患者的血清Hcy、CysC、hs-CRP及糖脂代謝水平，臨床治療效果顯著，值得推廣應用。