高頻重復經顱磁刺激聯合普瑞巴林治療DPNP 患者的效果

黃澄，陳秀瓊，周紅，文杰，韋淑寶，孟巍巍，梁本子，韋桂牡

（廣西壯族自治區江濱醫院疼痛康復科，廣西南寧 530021）

糖尿病性周圍神經病理性疼痛（DPNP）是糖尿病常見的慢性并發癥之一，以肢體遠端受累為主的對稱性疼痛為特征[1]。 DPNP 的臨床表現復雜多樣，病程多超過3 個月，患者常伴有情感障礙、睡眠障礙及社會功能、生活質量的損害，嚴重影響其工作和生活[2]。 現階段，藥物治療是DPNP 最基本的治療方案，但因個體化差異較大，只有不到50%的慢性DPNP 患者可通過藥物治療達到較為理想的效果[3]。 重復經顱磁刺激（rTMS）是一種神經電生理刺激技術，其主要通過刺激大腦皮層發揮作用，具有有效、安全、簡單、無創、無痛且準確定位的優點[4]。 近年來，不同頻率的rTMS 均被臨床用于鎮痛治療[5]，其中低頻rTMS 可降低大腦局部的興奮性并減慢血流和代謝，使對側大腦的興奮性及代謝速度相對提高， 以間接改善疼痛； 而高頻rTMS 則可直接提高大腦局部的興奮性、 增加局部血流和加快局部代謝速度，從而直接改善疼痛。基于此，本研究選取我院2019 年8 月—2021 年 5 月收治的DPNP 患者60 例為對象，通過分組對照，比較高頻與低頻rTMS 聯合藥物治療的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院收治的DPNP 患者60 例為研究對象。納入標準：患者符合國際疼痛研究協會（IASP）關于DPNP 的相關診斷標準；患者出現麻木、疼痛、感覺異常等糖尿病周圍神經病變的癥狀，經針刺痛覺、溫度覺、壓力覺、震動覺、踝反射任何一項陽性；患者的血糖、血壓控制穩定。 排除標準：合并惡性腫瘤；帶狀皰疹后神經痛；腦血管病史；顱腦外傷病史；近2 周內具有營養神經相關藥物史。本研究符合醫學倫理學相關規定，患者均自愿參加并簽署同意書。

將所有患者隨機分為觀察組和對照組， 每組30例。 觀察組患者年齡 59～79 歲，平均（68.17±4.79）歲；男 18 例，女 12 例；平均糖尿病病程（18.58±3.72）年；治療前平均空腹血糖 （FPG）（5.68±0.72） mmol/L；平均糖化血紅蛋白（HbA1c）（6.56±0.87）%。 對照組患者年齡 56～82 歲，平均（69.04±5.10）歲；男 15 例，女 15例；平均糖尿病病程（19.04±4.42）年；治療前平均FPG（5.80±0.78） mmol/L；平均 HbA1c（6.71±0.64）%。 兩組患者的各項一般資料比較， 組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組均采用藥物治療， 給予患者普瑞巴林膠囊（重慶賽維藥業有限公司， 國藥準字H20130073，規格：75 mg）口服，75 mg/次，2 次/d，餐前服用。

對照組采用低頻rTMS 治療，使用經顱磁場刺激儀 （武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司，YRD CCY-Ⅰ型， 鄂械注準20142091249） 對患者進行治療。經顱磁刺激儀裝有“8”字形線圈，患者佩戴帽狀治療體，醫師手持探頭面對患者的頭部，刺激部位為左前外側前額葉皮層，設置刺激頻率為1 Hz，磁刺激強度為健側肢體運動閾值的80%，每次20 min，5 次/周，持續治療4 周。

觀察組采用高頻rTMS 治療，所用儀器及操作方法同對照組，設置刺激頻率為10 Hz，其余參數同對照組，每次 20 min，5 次/周，持續治療 4 周。

1.3 觀察指標

對比兩組患者治療前后的疼痛視覺模擬評分（VAS）、 患者對疼痛的整體印象變化評分（PGIC）、McGill 疼痛問卷評分、神經傳導速度（NCV）及治療過程中的不良反應發生率。

VAS 依據患者對疼痛的主觀感受進行評分，最高10 分、 最低0 分， 評分越高表示患者的疼痛越劇烈。PGIC 主要包括疾病的嚴重程度、疾病的改善程度兩個方面，每方面均依據變化程度分為0～7 分，評分越高表示病情越嚴重。 McGill 疼痛問卷評分包括感覺項（11 個問卷條目）及情感項（4 個問卷條目），每條目評分范圍0～3 分，評分越高表示疼痛越嚴重。 NCV包括正中神經、尺神經的運動傳導速度（MCV）、感覺傳導速度（SCV），由專人使用肌電圖儀對患者進行檢查，記錄數據并進行分析，兩項及以上傳導速度減慢說明患有周圍神經小病變。不良反應包括惡心、皮疹、瘙癢及頭痛等。

1.4 統計方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。 VAS評分、PGIC 評分、NCV 等計量資料用 （） 表示，性別、不良反應發生率等計數資料用[n(%)]表示，分別采用 t 檢驗、χ2檢驗。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者VAS 評分比較

治療前，觀察組和對照組的VAS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的 VAS 評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者治療前后 VAS 評分比較[（），分]

表1 兩組患者治療前后 VAS 評分比較[（），分]

組別 治療前 治療后觀察組（n=30）對照組（n=30）t 值P 值4.69±1.04 4.30±0.98 1.495 0.140 1.86±0.52 2.20±0.64 2.258 0.028

2.2 兩組患者PGIC 評分比較

治療前， 觀察組和對照組的PGIC 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的 PGIC 評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者治療前后 PGIC 評分比較[（），分]

表2 兩組患者治療前后 PGIC 評分比較[（），分]

組別 治療前 治療后觀察組（n=30）對照組（n=30）t 值P 值5.52±1.14 5.31±1.22 0.689 0.494 2.86±0.77 3.40±0.82 2.629 0.011

2.3 兩組患者McGill 疼痛問卷評分比較

治療前，觀察組和對照組的感覺項、情感項及McGill 疼痛問卷總分比較， 組間差異無統計學意義 （P＞0.05）；治療后，觀察組的感覺項、情感項及McGill 疼痛問卷總分均低于對照組，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者治療前后McGill 疼痛問卷評分比較[（），分]

表3 兩組患者治療前后McGill 疼痛問卷評分比較[（），分]

?

2.4 兩組患者神經傳導速度比較

治療前，觀察組和對照組患者的正中神經MCV、SCV 與尺神經MCV、SCV 比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的正中神經 SCV、尺神經SCV 均快于對照組， 組間差異有統計學意義 （P＜0.05）；兩組的正中神經MCV、尺神經 MCV 比較，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 4。

表4 兩組患者治療前后神經傳導速度比較[（），m/s]

表4 兩組患者治療前后神經傳導速度比較[（），m/s]

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）t 值P 值正中神經MCV治療前 治療后尺神經MCV治療前 治療后正中神經SCV治療前 治療后45.81±3.21 44.77±2.95 1.307 0.197 51.68±2.29 50.80±2.64 1.379 0.173 44.63±2.84 45.50±3.00 1.154 0.253 52.03±3.18 51.53±3.32 0.596 0.554 44.41±2.77 43.83±2.90 0.792 0.432 49.20±3.03 47.15±3.18 2.556 0.013尺神經SCV治療前 治療后40.30±4.12 42.01±3.95 1.641 0.106 47.62±3.61 45.54±3.86 2.156 0.035

2.5 兩組患者不良反應發生率比較

觀察組與對照組治療過程中的并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 5。

表5 兩組患者不良反應發生率比較

3 討 論

目前， 臨床尚未完全闡明DPNP 的發病機制，多認為其與神經細胞代謝紊亂、神經膠質細胞與軸突之間的連接變化、缺乏神經營養因子、過度的氧化應激、蛋白激酶C 通路的激活、 非酶糖基化產物增加及免疫損傷等有關，且多為幾種機制相互影響[6]。 DPNP 具有發病率高、早期臨床癥狀不明顯和晚期癥狀重等特點[7-8]。早期給予患者有效治療對改善其預后具有重要意義。

現階段， 藥物治療是DPNP 最基本的治療方法，其中以普瑞巴林較為常用，該藥與中樞神經電壓門控鈣通道的輔助性亞基高度親和，以此發揮鎮痛及抗驚厥作用。 普瑞巴林是抑制性神經遞質-氨基丁酸（GABA）的結構衍生物，可調節鈣通道而減少鈣依賴性神經遞質的釋放，常用于緩解因神經遞質釋放增加而導致的神經疼痛。 既往臨床研究表明，該藥的個體化差異較大，療效不確定，藥物不良反應嚴重，僅有不到50%的DPNP 患者在用藥后獲得良好療效[9-10]。 近年來，物理療法逐漸進入DPNP 的臨床治療中，rTMS即為其中一種。 rTMS 可利用時變磁場作用于大腦皮層產生感應電流并改變皮質神經細胞的動作電位，影響大腦的代謝和神經電活動。 該療法已獲得歐洲認證，在臨床上用于治療多種神經性障礙疾病，包括疼痛、癡呆、中風康復、癲癇病和運動障礙等[11]，可促進周圍神經病變中神經的修復和再生。但目前臨床對治療頻率的選擇還存在一定爭議。

本研究結果顯示，治療后，觀察組的VAS 評分、PGIC 評分均明顯低于對照組，McGill 疼痛問卷中感覺項、情感項評分及總分均明顯低于對照組，觀察組的正中神經SCV、尺神經SCV 均快于對照組，說明高頻rTMS 聯合藥物治療可有效改善患者的疼痛癥狀及神經功能。 分析原因為，高頻rTMS 能夠直接增加神經連接數目， 通過刺激神經去極化形成持續效應，有效改善患者的大腦皮層興奮性和神經細胞活性，加快神經元功能的恢復。 rTMS 可能會增加人類運動皮層的細胞釋放速率，增強可塑性過程，并引起皮質脊髓興奮性變化，從而抑制疼痛處理通路。 功能性神經影像學的研究結果還表明， 皮層運動M1 區的rTMS可能導致皮層和皮層下結構的活動發生變化，這與疼痛調節有關。 不同頻率的rTMS 具有促進大腦皮層平衡的作用，兩組患者大腦皮層失衡的原因可能是對不同刺激治療的反應存在差異，最終影響了治療效果。

目前，rTMS 在DPNP 領域的研究主要是零散的臨床觀察病例報道[12-15]。本研究對進行不同頻率rTMS治療的患者進行回顧性、單中心、隨機對照臨床研究，目的是觀察其對DPNP 患者的療效，并聯合檢測神經傳導速度，探討rTMS 治療的作用機制，并為多中心臨床研究做準備。

綜上所述， 高頻rTMS 聯合普瑞巴林治療DPNP的效果好于低頻rTMS 聯合普瑞巴林，可更好地減輕患者疼痛，提高感覺神經傳導速度，值得臨床推廣應用。