血清NT-proBNP、NLRP3 水平與急性缺血性卒中患者惡性腦水腫的關系

王麗軒，賈建普，洪震，張樂國，張俊玲，李闊

滄州市中心醫院神經內科，河北滄州 061000

卒中是我國乃至全世界死亡和殘疾的主要病因，急性缺血性卒中（AIS）是引起卒中的常見原因［1-2］。惡性腦水腫（MBE）是 AIS 常見臨床轉歸之一，病死率高達 80%［3］。N 末端前體 B 型鈉尿肽（NT-proBNP）是一種無活性的N 末端片段，能敏感反映B型鈉尿肽（BNP）通路激活情況［4］。研究報道，血清NT-proBNP 水平與AIS 患者全因死亡率增加有關［5］。血清BNP 水平與急性硬膜下血腫患者血腫體積增加有關［6］。炎癥、氧化應激等導致的血腦屏障（BBB）損傷是 AIS 后 MBE 形成的重要機制［7］。NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）是AIS研究最多的炎癥小體，參與AIS 后神經炎癥反應和BBB 損傷［8-9］。目前，關于NT-proBNP、NLRP3與AIS患者MBE的關系研究較少。為此，我們對血清NT-proBNP、NLRP3水平與AIS患者MBE的關系進行了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2017 年 2 月—2021 年 1 月滄州市中心醫院收治的302例AIS 患者，男164例、女138例，年齡42～87（67.85 ± 8.07）歲，體質量指數18～29（22.46 ± 2.44）kg/m2。納入標準：①頭顱CT/MRI 證實為前循環AIS，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》［10］診斷標準；②患者及家屬均知情并簽署同意書。排除標準：①頭顱CT/MRI證實顱內出血或其他類型腦卒中；②年齡＜18 歲；③AIS 發病后入院時間＞24 h；④入院時未提供血液樣本或臨床資料不完整；⑤入院后7 d 未復查頭顱CT/MRI；⑥無入院后3 個月隨訪記錄；⑦非首次發病；⑧合并腦外傷、腦瘤等非腦血管病事件；⑨合并造血、免疫系統損害。本研究經醫院倫理委員會批準（倫理批號：2019-018-01）。

1.2 MBE 診斷和分組 所有患者入院時行頭顱CT/MRI，入院后 7 d 復查頭顱 CT/MRI，將 MBE 定義為神經功能惡化（意識水平下降和/或NIHSS評分增加≥2 分），有中線移位（透明隔或松果體平面中線移位＞5 mm）或基底池受壓的影像學跡象［11］。根據是否發生MBE將患者分為MBE組和非MBE組。

1.3 基線資料收集 入院時收集患者臨床資料，包括性別、年齡、體質量指數、發病至入院時間、吸煙、飲酒、病史（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動）、體溫、收縮壓、舒張壓、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分［10］、TOAST 分型、急性期治療方式（包括靜脈溶栓、動脈內介入治療）。入院后3 個月內通過電話或門診方式隨訪，記錄患者生存情況。

1.4 血清NT-proBNP、NLRP3檢測 采集患者入院時肘靜脈血，1 500×g離心15 min（離心半徑為10 cm），取上層血清，采用酶聯免疫吸附法（武漢益普生物科技有限公司）檢測血清NT-proBNP、NLRP3。所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 統計學方法 采用SPSS28.0 統計軟件。計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布以表示，偏態分布以M（P25，P75）表示，比較采用t或U檢驗；多因素Logistic回歸分析AIS患者MBE 的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清 NT-proBNP、NLRP3 水平對 AIS 患者 MBE 的預測價值，曲線下面積（AUC）比較采用Hanley&Mc-Neil檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MBE 組與非 MBE 組基線特征比較 302例AIS 患者共發生MBE 47例（15.56%）。MBE 組心房顫動比例、動脈內介入治療比例、90 d 死亡比例、NIHSS 評分和血清 NT-proBNP、NLRP3 水平高于非MBE 組（P均＜0.05）；兩組性別、年齡、體質量指數、發病至入院時間等資料比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 MBE組與非MBE組基線資料比較

2.2 AIS 患者 MBE 的多因素 Logistic 回歸分析結果 以心房顫動（賦值：有為1，無為0）、NIHSS評分、動脈內介入治療（賦值：是為1，否為0）、NT-proBNP、NLRP3為自變量，是否發生MBE（賦值：是為1，否為0）為因變量，建立多因素Logistic回歸模型。結果顯示，NIHSS評分、NT-proBNP、NLRP3為AIS患者MBE的獨立危險因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 AIS患者MBE的多因素Logistic回歸分析結果

2.3 血清 NT-proBNP、NLRP3 水平對 AIS 患者 MBE的預測價值 ROC 曲線分析結果顯示，血清NT-proBNP、NLRP3 水平聯合預測 AIS 患者 MBE 的AUC大于二者單獨預測（Z分別為 2.757、3.821，P均＜0.05）。見表3。

表3 血清NT-proBNP、NLRP3水平對AIS患者MBE的預測價值

3 討論

MBE 是大腦內一種非特異性病理性腫脹，其形成是一個復雜的動態過程，AIS 發生后Na+-K+-三磷酸腺苷酶活性降低不能將Na+移出細胞，使Na+在神經膠質細胞和神經元內累積，引起細胞內滲透壓增加和細胞腫脹形成MBE，導致占位效應、局部缺血加重甚至腦疝形成，是AIS 患者死亡的重要原因［8］。本研究中，MBE 組NIHSS 評分和90 d 死亡比例高于非MBE 組，說明AIS后MBE 患者病死率高。MBE可在AIS 發生后短時間內形成，盡管早期去骨瓣減壓術能降低MBE 形成后的殘疾率和病死率，但在臨床中并未得到充分應用［7］。

BNP 主要在心肌細胞中合成，以應對心室壁張力的增加，各種原因導致的心室壁張力或容量負荷增加均可引起BNP 大量釋放，BNP 前體形成后被水解為 BNP 和無活性的 NT-proBNP，NT-proBNP 半衰期較BNP 更長，且受藥物的影響小穩定性更高，能更好反映 BNP 的真實水平［12］。BNP 在腦內的含量僅次于心臟，當腦急性缺血缺氧時能通過激活下丘腦-垂體-腎上腺軸導致BNP 等神經激素水平升高［12］。近年研究發現，高水平 BNP/NT-proBNP 與AIS 發生相關，即使在排除心源性栓塞引起的AIS后，高水平BNP/NT-proBNP 仍然與AIS 發生顯著相關，并且是患者全因死亡的獨立危險因子（OR=2.43）［6，13-14］。 本 研 究 結 果 顯 示 ，MBE 組 血 清 NT-proBNP 水平顯著升高，提示NT-proBNP 可能參與MBE 發生。進一步分析發現，血清NT-proBNP 是AIS 患者MBE 的獨立危險因子，說明高水平NT-proBNP 與AIS 患者MBE 密切相關。基質金屬蛋白酶9（MMP-9）是介導BBB 通透性破壞重要細胞因子，AIS過程中炎癥、氧化應激等通過上調MMP-9表達降解BBB細胞外基質增加其通透性［15］。NT-proBNP可能通過破壞BBB 完整性參與AIS 后MBE 形成，有待進一步實驗證實。

NLRP3 是先天免疫受體中一個重要成員，主要表達于單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞，當NLRP3被激活后其N-末端能募集半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）形成 NLRP3 炎癥小體，通過內源性或外源性損傷相關分子模式完成自身組裝活化，啟動炎癥過程［16］。目前研究表明，NLRP3 參與AIS發生發展，與AIS患者神經功能惡化和預后不良密切相關［17］。在小鼠 AIS 模型中，NLRP3 在缺血腦組織中表達顯著上調并與腦缺血再灌注后BBB 破壞和腦水腫有關［18］。本研究結果顯示，MBE 組血清NLRP3 水平顯著升高，是AIS 患者MBE 的獨立危險因子，說明高水平的NLRP3 與AIS 患者MBE 密切相關。分析原因可能是腦缺血NLRP3 通過促進Caspase-1 活化釋放炎癥因子，誘導MMP-9 表達，破壞腦缺血后BBB完整性［19］。NIHSS評分是公認預測腦卒中后MBE 形成的危險因素［20］。本研究結果顯示，NIHSS 評分每增加 1 分 AIS 患者 MBE 風險增加1.175倍，考慮是NIHSS評分越高說明AIS患者腦缺血缺氧程度越嚴重，更易出現BBB 破壞，增加MBE風險。本研究ROC 曲線分析結果顯示，血清NT-proBNP、NLRP3 聯合預測 MBE 的AUC明顯大于二者單獨預測，說明血清NT-proBNP、NLRP3水平均可作為AIS 患者MBE 的輔助預測指標，且聯合檢測血清 NT-proBNP、NLRP3 水平能提升MBE 的預測價值。

綜上所述，血清NT-proBNP、NLRP3水平升高是AIS 患者MBE 形成的危險因素，通過檢測血清NT-proBNP、NLRP3水平有助于預測AIS患者MBE。