肝硬化心肌病的病理特征、發病機制及診療進展

趙敏竹，楊晉輝，李玉婷

昆明醫科大學第二附屬醫院消化內科，昆明 650000

早在60 多年前，KOWALSKI 等首次發現肝硬化患者存在心臟功能障礙，主要表現為高動力循環狀態，即心輸出量增多、外周血管阻力下降、低血壓。2005 年在蒙特利爾世界胃腸病學大會上將肝硬化心肌病（CCM）定義為在無其他心臟疾病情況下，肝硬化患者出現心臟功能障礙，主要表現為高動力循環狀態，其特征是心臟在應激或負荷時出現心室收縮反應遲鈍和（或）心臟舒張功能障礙，以及電生理異常［1］。多數CCM 患者在靜息時不會有明顯癥狀，但在藥物負荷、肝移植手術等應激狀態下會表現出心功能異常。相對于無心臟功能障礙的肝硬化患者，CCM 患者的生存率較差，特別是在經頸靜脈肝內門體分流術（Tips）或肝移植過程中，不良事件發生率升高。研究發現，在接受肝移植的肝硬化患者中，7%～21%因發生心血管不良事件死亡［1］。RAZPOTNIK 等［1］對 CCM 不同診斷標準的患病率進行了研究，發現采用肝病學診斷標準的患病率約60%；采用2005 年的診斷標準時，舒張功能障礙的患病率更高；采用2019 年的診斷標準時，收縮功能障礙的患病率更高。對其確切發病率，仍需公認的診斷標準以及CCM的大型流行病學研究以進一步統計。目前，臨床醫師對CCM未予以足夠重視，僅對肝硬化晚期或等待肝移植的患者進行心臟功能評估。現就近年來肝硬化性心肌病的相關診療進展綜述如下。

1 CCM的病理特征

WRONSKI 等對135例肝硬化患者進行了尸檢，發現有43%患者宏觀解剖心臟異常（MACA），以心臟肥大和左心室肥大最為常見；伴有腹水的患者，有62%的患者具有顯著的MACA［2］。上述數據表明CCM 病情嚴重程度可能與肝病的嚴重程度相關。另外，WRONSKI 等［2］對 812例肝硬化患者進行尸檢發現，53.2%的患者心臟壁厚度發生改變，即左心室增厚和∕或右心室變薄，且左心室增厚的患者有更多與心臟相關的死亡原因，其中以心臟循環衰竭最為常見。目前認為，上述表現與肝硬化長期高動力循環相關，即全身血管舒張，外周血管阻力降低，導致回心血流減少，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活，加上心臟為了供應全身臟器而代償，心室舒張末期過度充盈，心室容量負荷增加，最終引起心臟組織學改變，即心臟代償性增大、肥厚。

2 CCM的發病機制

CCM 是由多種因素長期共同作用下導致的。β 腎上腺素能受體系統在調節心肌細胞的收縮力中發揮重要作用。肝硬化患者獨特的病理生理改變使體內血管擴張物質代謝減少，如NO、CO、腫瘤壞死因子（TNF-α）和內源性大麻素，導致全身血管阻力降低，循環血量重新分配，血管收縮系統如腎素-血管緊張素-醛固酮系統、交感神經系統過度激活，過度驅動心臟β 腎上腺素受體，最終導致β 腎上腺素受體脫敏和功能障礙，這是心肌收縮力下降和電生理異常的原因之一［3］。同時，肝硬化患者心肌細胞膜中的膽固醇含量和膽固醇/磷脂比增加和膽汁酸水平過度增高，導致心肌細胞質膜流動性降低，影響β 腎上腺素能受體、G 蛋白和離子通道功能的功能，使心肌收縮力下降、電生理異常［4］。

由于CCM 患者多處于肝硬化晚期，常伴發細菌移位、內毒素血癥等并發癥，可通過脂多糖和細菌遺傳物質激活免疫系統，以及交感神經系統過度活躍，共同引起促炎細胞因子水平升高，包括TNF-α、IL-1β和IL-6 等，進一步導致心臟收縮功能障礙、心率減慢［4-5］。

肝硬化患者的心臟中存在氧化應激，可能是CCM 的重要發病機制之一。在成年人中，線粒體約占心肌細胞體積的1/3，能迅速滿足心肌收縮的能量需求。當線粒體不能滿足心肌細胞對ATP 的需求，會產生活性氧（ROS），導致心肌細胞受損［6］。研究發現，膽管結扎（BDL）肝硬化大鼠心臟組織的氧化應激生物標志物（ROS、脂質過氧化和蛋白質羰基化）顯著升高，心肌線粒體功能障礙，其功能標志物ATP含量下降，無法滿足心肌耗氧，導致心肌細胞功能障礙［6］。

WIESE 等［7］發現，肝纖維化程度可能與 CCM 患者心肌結構改變相關，膠原蛋白形成的生物標志物（PRO-C6）和細胞炎癥因子（IL-6 和sMR）可預測心肌ECV 指數，但具體機制仍需進一步深入研究；SHARMA 等［8］發現，向大鼠心包間隙注入重組半乳糖凝集素-3（Galectin-3）后，大鼠的左室射血分數（LVEF）降低、dP/dtmax 負斜率的幅度降低，且心臟膠原Ⅰ和膠原Ⅰ/Ⅲ的水平明顯增加，誘發心肌纖維化。Galectin-3參與了心臟纖維化的發生，表明其可能與CCM的發病相關。

此外，有研究發現，內源性大麻素還可通過與大麻素-1（CB1）受體結合激活 p38 和 JNK MAPK 信號傳導促進細胞死亡（凋亡）參與CCM的發病［3］。

3 CCM的診斷

目前國內外尚無公認的、統一的CCM 診斷標準，但在2005 年蒙特利爾世界胃腸病學大會上曾提出了一個診斷標準，主要強調了對應激的反應遲鈍。2019 年，CCM 聯盟提出了新的診斷標準，基于CCM 的主要特征為收縮和/或舒張功能障礙，新標準仍是以心臟的收縮和舒張功能變化為主。新標準如下：①收縮功能障礙（以下任何一項）：左心室射血分數≤50%；絕對整體縱向峰值應變＜18%或＞22%；②舒張功能障礙（以下任何三項）：間隔e'速度＜7 cm/s；心室充盈早期峰值速度（E）與二尖瓣環組織速度（e'）的比值，即E/e'＞15（反映左心室的充盈壓）；左心房容積指數＞34 mL/m2；三尖瓣反流速度＞2.8 m/s；③支持標準（未來需要進一步驗證的研究領域）：變時和/或變力反應異常（運動壓力測試、多丁胺壓力測試或心臟休息時沒有或減少收縮或舒張儲備）；心電圖改變；機電分離；心肌組織質量改變；血清生物標志物；心臟磁共振成像（心肌細胞外體積作為心肌纖維化的替代品，可以用這種方式來評估）［6］。

2019 年的診斷標準仍依賴于超聲心動圖，但其可重復性較低，檢查結果可因操作者的不同而有所改變。因此，仍需長期隨訪研究來確定該標準的有效性，以預測臨床相關結果。

3.1 實驗室檢查 BNP、NT-proBNP、hs-cTnT 是反映心功能障礙的血清學指標。研究表明，肝硬化患者的 BNP、NT-proBNP、cTnT 水平均有升高，合并有頑固性腹水、肝腎綜合征等并發癥的患者，BNP、NT-proBNP 水 平 明 顯 升 高［9］。 除 此 之 外 ，BNP、NT-proBNP、hs-cTnT 水平升高的肝硬化患者病死率亦有所增高，其中BNP≥300 pg/mL在預測90天死亡率時具有88.2%的特異性［9-10］。表明上述3 種指標可能是預測肝硬化患者預后的重要指標，并且需要進一步深入研究，探討實施干預是否可以通過降低NT-proBNP和cTnT水平來改善預后。

Galectin-3 是一種新型的生物標志物，在心臟、肝臟、肺等器官中表達。研究證明，該標志物與心臟舒張功能、收縮功能和心肌纖維化相關，而且相比于BNP，Galectin-3在反映CCM 患者的收縮功能上更敏感，盡管BNP 更具特異性［11］。在肝硬化患者中，Galectin-3 水平顯著升高，且與BNP 水平、肝病的嚴重程度呈正相關［11］。由于Galectin-3可能來自心臟和/或肝臟，因此，其不能用作CCM 的特異性標志物，但在評估CCM患者預后時仍有一定價值。

BNP、Galectin-3 均是心臟功能障礙的重要生物標志物，將其聯合使用有助于早期發現CCM，同時在判斷CCM的預后上有較大價值。

3.2 心電圖檢查 CCM 的主要電生理異常為以下三種：QT 間隔（QTc）延長，電-機械不同步和變時功能不全。其中以 QTc 延長最常見，KOSHY 等［12］對439例肝硬化患者進行了心電圖檢查，發現65.1%患者有QTc 延長。目前對于電生理異常與肝病的嚴重程度是否相關仍存在爭議。TSIOMPANIDIS等［13］發現，肝硬化患者的QTc明顯延長，其持續時間與利尿劑的使用有關，但與疾病的嚴重程度無關。相反，TOMA 等［14］認為，QTc 延長、QRS 電壓和 Tpe 可能與肝病的嚴重程度密切相關，并且QTc 延長和Tpe 縮短可能是CCM 和肝硬化患者預后不良的標志。因此，QTc 延長與肝硬化患者疾病嚴重程度是否相關仍需進一步深入研究。

3.3 影像學檢查 超聲心動圖是評價心功能障礙常用的方法之一。組織多普勒超聲心動圖可檢測E∕A 和E∕e'比率，是評價舒張功能障礙的首選方法；此外，斑點追蹤超聲心動圖可通過檢測心肌應變指標，評估靜息時收縮功能障礙［15］。研究發現，CCM患者心內膜下縱向心肌纖維更容易受損傷，因此左室整體縱向峰值應變有助于早期發現患者心臟收縮功能障礙［15］。目前認為評價心室收縮功能的最佳心肌應變參數是整體縱向峰值應變（GLS），該指標比左心室射血分數（LVEF）更敏感，且可以識別出心肌亞臨床功能障礙［16］。

相比超聲心動圖容易受多種因素干擾，心臟磁共振的結果更加穩定、準確，是目前評價心臟形態和功能變化的金標準，是診斷CCM 的理想方法。除了反映心室收縮和舒張功能障礙外，幾項研究表明，運用CMR 檢測CCM 患者發現，其心肌細胞外容積分數（ECV）相較于對照組增大，心肌ECV 與纖維化的組織學程度密切相關，表明疾病進展可能與心肌纖維化有關［17］。

4 CCM的治療

目前仍缺乏針對CCM 的特定治療方法，多在疾病進展至心力衰竭時才進行干預治療。一般治療包括臥床休息、氧療及利尿、減輕負荷等治療。

β 受體阻滯劑廣泛用于肝硬化患者的治療，可以減輕門脈高壓和預防靜脈曲張破裂出血，減少心臟過度激活的交感神經系統的損害，改善QTc 延長等［4］。PREMKUMAR 等［18］發現，結合使用 β 受體阻滯劑卡維地洛和伊伐布雷定治可以針對性降低心率，改善心臟功能、肝性腦病和急性腎損傷的風險，達到延緩疾病進展、改善整體生存率的作用。但亦有研究報道，在肝硬化和頑固性腹水患者中，β 受體阻滯劑的給藥與長期生存不良有關［19］。目前對是否使用β 受體阻滯劑治療CCM 仍然具有爭議，還需進一步深入研究。

此外，肝移植是一種有效的治療方法。TORREGROSA 等［20］發現，CCM 患者在肝移植后 6～12 個月心功能參數較前顯著改善，包括高動力狀態消失，基礎收縮功能恢復正常，心室壁肥大退化，休息和運動期間舒張功能得到改善。WIESE 等［17］亦發現，CCM患者肝移植后1年心功能參數顯著改善，包括ECV、GLS 顯著下降，E/A、E/e'比率降低，QTc 明顯改善。但 ABRAHAM 等［21］發現，移植后患者的舒張功能繼續惡化，左心室質量指數繼續增加，左心室射血分數無明顯改變。肝移植后心功能無明顯改善甚至惡化可能是因為肝移植后機體循環狀態發生改變，機體短時間不能適應。多數研究報道移植后1年或更長時間后，患者心臟功能較前明顯改善。盡管如此，肝移植仍是CCM 結構和功能改變的治療選擇。臨床上應對將要行肝移植術的肝硬化患者進行充分的心臟功能評估，并予以可靠的術前準備改善心臟功能后再進行肝移植。

其他基于發病機制的靶向治療藥物：①艾塞那肽（EXA）：可能對CCM有一定治療作用。EI-KHARASHI等［22］發現，艾塞那肽（EXA）治療肝硬化大鼠可顯著改善其肝功能和心臟參數，EXA 治療組大鼠的cTnI、心肌膠原纖維明顯減少，心率、左心室收縮力、左心室舒張末期壓力均有顯著改善，主要通過增加心臟GLP-1 受體、HOTAIR 的表達實現。②熱休克蛋白70（Hsp70）：可調節應激中的細胞凋亡和自噬，可能是CCM 的一個治療靶點。甲潑尼龍可調節Hsp70 并保護細胞免受損傷，ESMAEILI 等［23］發現，用甲潑尼龍治療膽汁性肝硬化大鼠后，除BNP、變時功能不全無明顯變化外，包括QTc、促炎癥細胞因子等指標較前下降。③Galectin-3抑制劑：可能對CCM有良好治療作用。研究發現，Galectin-3 抑制劑可顯著改善硫代乙酰胺（TAA）誘導肝硬化大鼠的心功能、降低門脈壓力，甚至逆轉肝纖維化程度［24］。④牛磺酸（Tau）：MOUSAVI 等［25］發現，Tau 治療可顯著降低肝硬化動物心臟組織的氧化應激并改善線粒體功能。Tau 可有效減輕線粒體促進的ROS 形成并提高ATP含量，緩解心肌細胞能量不足；可降低BDL大鼠的心臟組織脂質過氧化作用，為心肌細胞提供穩定的脂質微環境，在一定程度上緩解電生理異常、β 腎上腺素受體障礙。除此之外，Tau 治療還可有效降低門脈高壓，表明Tau 給藥可能會減輕肝硬化的嚴重循環障礙，可以作為肝硬化相關并發癥的有效輔助治療。⑤亞精胺：是一種多功能多胺，有調節炎癥和抗氧化應激的作用。SHEIBANI 等［6］發現，亞精胺對BDL 大鼠的心臟功能障礙具有保護作用，目前推測亞精胺是通過減少ROS、TNF-α和IL-1β等炎癥介質來發揮改善心臟功能的作用。

除此之外，運動亦可改善CCM 患者的預后。DE SOUZA 等［26］發現，運動訓練可減輕 TAA 大鼠的肝損傷程度，減輕與肝硬化相關的心臟重塑，如心房增大，還可緩解舒張功能障礙、預防收縮功能障礙。運動可能通過減輕肝臟損傷和功能障礙，改善心臟的血液動力學，以此對肝硬化相關并發癥起輔助治療作用。

綜上所述，目前對CCM 發病機制、臨床特點、診斷及治療方法等有了一定了解。臨床醫生應對CCM予以足夠重視，定期復查，及早干預，降低Tips、肝移植等術后心血管不良事件的發生，提高患者的生存時間及生活質量。但目前仍需大型流行病學研究以驗證2019年新標準的有效性，從而確定CCM的患病率。