進展性腦梗死患者應用阿加曲班后出血的危險因素分析及風險預測模型構建

馬勝男，張建紅，史海雯，李昌軍，王洪新

1 天津市第四中心醫(yī)院藥劑科，天津 300140；2 天津市第四中心醫(yī)院神經病學中心

進展性腦梗死（PCI）又稱惡化性腦梗死，指經臨床積極干預，神經缺失癥狀和體征在6 h～1 周內明顯惡化，甚至出現神經功能缺損的一類急性腦血管病［1］。PCI 是多種因素、多種機制共同作用的結果，包括血栓進展、側支循環(huán)建立障礙、腦灌注壓降低、血液流變異常等［2-4］。目前，針對PCI 仍缺乏有效的治療手段，研究結論不一，主要治療方式仍集中于溶栓、抗血小板聚集、抗凝、降纖及對癥治療等［5-7］。阿加曲班是人工合成的L-精氨酸衍生物，屬于高選擇性、可逆性的直接凝血酶抑制劑，可快速結合循環(huán)中及血凝塊中的凝血酶，發(fā)揮抗凝作用。研究顯示，阿加曲班能明顯改善PCI 患者的神經功能缺損，提高患者日常生活能力，降低殘疾發(fā)生的風險［8-9］。但臨床對腦梗死急性期的抗凝治療一直存在爭議，主要是顧慮其出血風險。本研究回顧性分析應用阿加曲班治療的PCI 患者，旨在研究其發(fā)生出血的危險因素，并在此基礎上構建PCI 患者抗凝治療后出血的風險預測模型，為阿加曲班的安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年1月—2021年11月于天津市第四中心醫(yī)院住院且行阿加曲班治療的PCI患者。納入標準：①入院均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［10］對于急性腦梗死的臨床診斷與分型標準，并通過頭顱CT、MRI 檢查獲得明確診斷；②年齡18～80 歲；③入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NHISS）評分＜18 分；④起病后6～72 h神經功能癥狀仍呈現階梯性或進行性加重；⑤顱腦CT 排除顱內出血；⑥應用阿加曲班治療。排除標準：①對阿加曲班過敏者；②伴有血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全及其他重大疾病者；③昏迷者；④近4周內曾有外科手術史或者有外傷史者；⑤基本資料或病歷信息不全者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準（批號：SZXLL-2020-KY0827），患者或其家屬均知情同意并簽署同意書。

1.2 出血事件判斷與影響因素收集方法 收集患者的性別、年齡、體質量指數（BMI）、既往史（吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、房顫史、卒中/TIA 史、冠心病史、抗血小板用藥史、既往抗凝藥應用史）、血小板計數、血紅蛋白、內生肌酐清除率（CrCL）、肝功能指標、凝血指標、NHISS評分，是否接受靜脈溶栓或血管內治療，是否聯(lián)合使用抗凝或抗血小板藥物等，以及是否發(fā)生出血。出血事件的判斷標準：院內出血事件包括顯性出血和隱匿性出血。顯性出血是指嘔血、牙齦出血、消化道出血（便血）、血尿等具有臨床癥狀的出血。其中，大出血包括顱內出血或致死性出血、心包內出血、血清血紅蛋白下降≥50 g/L 或需要輸血治療。隱匿性出血是指糞便潛血試驗（膠體金免疫層析法）結果為陽性或者弱陽性。其中CrCL 以Cockcroft-Gault 公式計算。用藥劑量參考阿加曲班（20 mL：10 mg 天津藥物研究院藥業(yè)）說明書。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計軟件。計量資料符合正態(tài)分布以表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。對其中P＜0.10 的危險因素進行多因素Logistic 回歸分析，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算檢驗變量曲線下面積（AUC）。AUC越接近1 提示該模型預測性能越好，一般認為AUC＞0.7 時，表示模型具有較好的預測能力。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者出血情況 本研究共納入應用阿加曲班治療的PCI 患者216例，發(fā)生出血事件39例（18.06%），其中大出血4例（10.3%）、小出血35例（89.7%）。顯性出血事件26例（66.67%），分別為消化道出血22例（84.6%）、鼻出血2例（7.7%）、結膜出血2例（7.7%），隱匿性出血事件13例（33.33%）。

2.2 進展性腦梗死患者應用阿加曲班治療后腦出血的單因素分析結果 給予阿加曲班治療后出血者BMI、卒中/TIA 史與未出血者相比差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。計量數據的單因素分析結果顯示，入院血糖、ALT 與未出血者相比差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 出血者與未出血者計量數據的單因素分析結果

出血者與未出血者男性占比分別為74.4%（29/39）、61.6%（109/177），女性占比分別為25.6%（10/39）、38.4%（68/177）；＜50 歲者占比分別為2.6%（1/39）、6.2%（11/177），50～60 歲者占比分別為17.9%（7/39）、19.2%（34/177），60～70 歲者占比分別為41.0%（16/39）、41.2%（73/177），≥70歲者占比分別為38.5%（15/39）、33.3%（59/177）；BMI＜18.5 kg/m2者占比分別為10.3%（4/39）、1.1%（2/177），BMI 在18.5～23.9 kg/m2者占比分別為35.9%（14/39）、37.3%（66/177），BMI 在 24.0～27.9 kg/m2者占比分別為 30.8%（12/39）、45.2%（80/177），≥28.0 kg/m2者占比分別為23.1%（9/39）、16.4%（29/177）；有吸煙史者占比分別為48.7%（19/39）、50.3%（89/177）；有飲酒史者占比分別為71.8%（28/39）、70.6%（125/177）；有高血壓史者占比分別為30.8%（12/39）、23.7%（42/177）；有糖尿病史者占比分別為 48.7%（19/39）、59.9%（106/177）；有房顫史者占比分別為92.3%（36/39）、91.5%（162/177）；有卒中/TIA 史者占比分別為48.7%（19/39）、68.4%（121/177）；有冠心病史者占比分別為66.7%（26/39）、66.1%（117/177）；既往有抗血小板用藥史者占比分別為59.0%（23/39）、64.4%（114/177）；既往有抗凝藥應用者占比分別為97.4%（38/39）、98.3%（174/177）；發(fā)病至開始治療時間＜6 h 者占比分別為48.7%（19/39）、49.2%（87/177），6～12 h 者占比分別為 17.9%（7/39）、19.8%（35/177），12～24 h 者占比分別為 15.4%（6/39）、20.3%（36/177），≥24 h 者占比分別為17.9%（7/39）、10.7%（19/177）；NIHSS 評分≤4 分者占比分別為28.2%（11/39）、45.8%（81/177），5～15 分者占比分別為66.7%（26/39）、52.5%（93/177），＞15 分者占比分別為 5.1%（2/39）、1.7%（3/177）；發(fā)病時 SBP＜140 mmHg、DBP＜90 mmHg 者占比分別為 25.6%（10/39）、18.6%（33/177），140 mmHg≤SBP＜160 mmHg、90 mmHg≤DBP＜100 mmHg者占比分別為28.2%（11/39）、29.9%（53/177），160 mmHg≤SBP＜180 mmHg、100 mmHg≤DBP＜110 mmHg 者占比分別為 33.3%（13/39）、33.3%（59/177），SBP≥180 mmHg、DBP≥110 mmHg 者占比分別為12.8%（5/39）、18.1%（32/177）；接受過靜脈溶栓治療者占比分別為30.8%（12/39）、19.8%（35/177）；接受過腦血管介入治療者占比分別為2.6%（1/39）、14.7%（26/177）；48 h內應用過抗凝藥物者占比分別為7.7%（3/39）、1.7%（3/177）；聯(lián)合使用抗血小板藥物阿司匹林+氯吡格雷者占比分別為20.5%（8/39）、28.8%（51/177），使用阿司匹林/氯吡格雷者占比分別為71.8%（28/39）、67.8%（120/177），未使用抗血小板藥物者占比分別為7.7%（3/39）、3.4%（6/177）。

2.3 進展性腦梗死患者應用阿加曲班治療后出血的Logistic回歸分析結果 以發(fā)生出血事件為因變量（出血者為1，未出血者為0），將單因素分析中P＜0.10的8項指標［卒中/TIA史（有為1，無為0）、BMI［BMI＜18.5 kg/m2為0，18.5 kg/m2≤BMI≤23.9 kg/m2為BMI（1），24.0 kg/m2≤BMI≤27.9 kg/m2為 BMI（2），BMI＞28.0 kg/m2為BMI（3）］、入院血糖、ALT、NIHSS 評分（NIHSS 評分≤4 為 0，5≤NIHSS 評分≤15 為 1，NIHSS評分＞15為2）、48 h內是否應用過抗凝藥物（是為1，否為0）、是否接受過腦血管介入治療（是為1，否為0）、AST］作為自變量，進行多因素 Logistic 回歸分析。結果顯示，低 BMI（BMI＜18.5 kg/m2）患者相較于其他人群出血風險高，入院血糖偏高、聯(lián)合應用抗凝藥物及未接受過腦血管介入治療的患者更易導致出血。見表2。

表2 進展性腦梗死患者應用阿加曲班治療后出血的多因素Logistic回歸分析

2.4 進展性腦梗死患者應用阿加曲班治療后腦出血的風險預測模型 根據多因素Logistic 回歸分析結果，將BMI、48 h 內是否應用過抗凝藥物、是否接受過腦血管介入治療和入院血糖4個影響因素納入回歸模型，獲得回歸模型為P（1）=1/（1+Exp（-0.206-2.042XBMI（1）-2.459XBMI（2）-1.677XBMI（3）+2.775X48h內是否應用過抗凝藥物-2.673X是否接受過腦血管介入治療+0.102X入院血糖），其中 X入院血糖為血糖值，XBMI為 BMI，X48h內是否應用過抗凝藥物為聯(lián)合應用抗凝藥物，X是否接受過腦血管介入治療為接受腦血管介入治療。進一步通過數據轉換獲得聯(lián)合預測因子Y=-0.206-2.042XBMI（1）-2.459XBMI（2）-1.677XBMI（3）+2.775X48h內是否應用過抗凝藥物-2.673X是否接受過腦血管介入治療+0.102X入院血糖。

2.5 ROC 曲線擬合結果 利用ROC 曲線檢驗該模型預測效能，結果發(fā)現，由以上4項危險因素構成的聯(lián) 合 預 測 因 子 的AUC為 0.738（95%CI：0.658～0.818，P＜0.05），具有較好的預測能力（靈敏度0.632，特 異 度 0.733，約 登 指 數 0.365，臨 界 值0.178）。

3 討論

雖然阿加曲班能明顯改善PCI 患者的神經功能缺損，提高患者日常生活能力，降低殘疾的發(fā)生風險，但其導致的出血問題影響其在腦梗死急性期的應用。本研究出血病例涵蓋隱匿性出血，并在研究初期篩除了部分數據不完整的病例，總出血病例的占比為18.06%，與國外文獻報道的3.49%～33.90%基本一致［11-13］，在收集的 216例病例中，實際觀察到的出血事件26例，其中消化道出血22例（84.6%）、鼻出血2例（7.7%）、結膜出血2例（7.7%）。因此，阿加曲班用于進展性腦梗死時，需注意觀察患者的臨床癥狀、牙齦出血、鼻出血、血尿、黑便等情況，發(fā)現異常應在進行相關鑒別檢查后及時減量或停藥。

本研究結果顯示，BMI＜18.5 kg/m2、較高的入院血糖、聯(lián)合應用抗凝藥物是阿加曲班治療PCI 后出血的危險因素，接受腦血管介入治療是出血的保護因素。與既往多項急性缺血性腦卒中的研究結論一致［14-16］，血糖升高會增加阿加曲班治療后的出血風險，導致不良預后。一方面，高血糖是含氧自由基生成和炎癥反應的觸發(fā)因素，可導致微血管完整性損傷；另一方面，高血糖可加速血腦屏障的破裂，損害周圍血管的完整性，促進持續(xù)或新發(fā)性出血［17］。本研究發(fā)現，BMI＜18.5 kg/m2患者出血風險較高，這與文獻報道的“肥胖悖論”相似［18］，可能與低BMI 患者中炎癥或應激反應的生物標志物表達較高［19］，以及由于營養(yǎng)不良或慢性疾病而導致的對抗新疾病的代謝儲備能力降低［20］相關。本研究同時證實了之前的研究結果［21］，與未聯(lián)用抗凝藥物相比，48 h內聯(lián)合應用抗凝藥物易導致出血風險增加。MIN等［22］研究表明，急診顱外動脈支架植入術會增加缺血性腦卒中患者出血的風險，并與不良預后相關。但本研究發(fā)現，接受血管內治療是阿加曲班治療后出血的保護因素，可能與完全再灌注后的出血風險降低相關［23］。

本研究探討了危險因素與出血事件的相關性，同時構建了阿加曲班出血風險的預測模型，獲得聯(lián)合預測因子Y=-0.206-2.042XBMI（1）-2.459XBMI（2）-1.677XB-MI（3）+2.775X48h內是否應用過抗凝藥物-2.673X是否接受過腦血管介入治療+0.102X入院血糖。在這個預測模型中，低BMI、合并應用抗凝藥物、未接受過腦血管介入治療、血糖升高是發(fā)生出血事件的重要影響因素。ROC 曲線擬合結果顯示，本模型具有較高的預測效能。本預測模型涵蓋了4 項臨床上較易獲得的臨床資料，即BMI、血糖、聯(lián)合用藥及介入治療情況，為臨床醫(yī)務人員提供了簡化且高效的出血風險評估工具，有助于提高阿加曲班用于PCI治療的合理性與安全性。

綜上所述，BMI、入院血糖、聯(lián)合應用抗凝藥物及未接受過腦血管介入治療是阿加曲班治療PCI 后出血的獨立危險因素，由此構建的模型有較好預測能力，可對進展性腦梗死中應用阿加曲班發(fā)生出血的高危人群進行有效識別。但本研究僅回顧性分析了我院患者情況，部分臨床資料獲取不夠全面，不排除有意義的指標未被納入，結果可能存在一定偏倚，有待進一步大樣本多中心前瞻性研究。