雙重血漿分子吸附系統聯合半量血漿置換治療肝衰竭兩種預沖方法的比較

周明 陳竹 胡娟 劉艷 王麗 黃亮

(成都市公共衛生臨床醫療中心肝病科，四川 成都 610066)

肝衰竭是由病毒感染、酒精、藥物等因素造成肝細胞大量壞死，超過了肝臟的再生能力，所導致的肝臟合成、解毒、代謝等功能急劇惡化的危重病癥，其死亡率高達50%～70%[1]。非生物型人工肝支持系統是治療肝衰竭的重要手段之一[2]，其中雙重血漿分子吸附系統(double plasma molecular absorb system，DPMAS)和血漿置換(plasma exchange，PE)是目前臨床應用較廣泛的人工肝治療模式，前者能夠有效清除膽紅素、炎性介質、細胞因子及內毒素等物質，緩解高膽紅素血癥，減輕肝性腦病，后者還能補充凝血因子等物質，兩者聯合使用既可減少血漿用量，又能減少單純DPMAS治療帶來的凝血時間延長、白蛋白丟失等不良反應[2-6]。但是，目前DPMAS所采用的預沖流程繁瑣，耗時較長，增加了污染及操作失誤的風險，甚至需要終止人工肝治療、更換配套耗材[7-8]。我中心優化預沖流程，減少了上述不良事件的發生率，保證人工肝治療全過程的規范性和可操作性[9]。取得良好效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年12月我中心收治的100例肝衰竭住院患者作為研究對象。納入標準：符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》的診斷標準[10]：(1)急性肝衰竭：有嚴重消化道癥狀，病程<2周，總膽紅素(total bilirubin，TBil)≥171 μmol/L或每日升高≥17.1 μmol/L，凝血酶原活動度(prothrombin time activity，PTA)≤40%。(2)亞急性肝衰竭：有嚴重消化道癥狀，病程為2～26 w，TBil≥171 μmol/L或每日升高≥17.1 μmol/L，PTA≤40%。(3)慢加急性肝衰竭：有慢性肝病≥6月，TBil≥171μmol/L或每日升高≥17.1 μmol/L，PTA≤40%。(4)慢性肝衰竭：有肝硬化基礎，TBil≥85.5 μmol/L，PTA≤40%，伴頑固性腹水或門靜脈高壓或肝性腦病。100例肝衰竭患者中，男87例，女13例，年齡18～70歲，平均年齡(44.9±11.4)歲，包括急性肝衰竭4例，亞急性肝衰竭11例，慢加急性肝衰竭81例及慢性肝衰竭4例。所有患者以“肝衰竭”為入院主要診斷，按醫囑需人工肝治療。患者或者其家屬簽署本研究知情同意書，了解試驗內容，自愿參與試驗。 排除標準：(1)嚴重的膿毒血癥。(2)有精神疾病史。(3)孕婦。(4)惡性腫瘤。(5)有活動性出血或彌漫性血管內凝血。(6)有嚴重心肺疾病、血流動力學不穩定。(7)不配合治療者。本研究經成都市公共衛生醫療中心倫理委員會審查批準(批準號：PJ-K2020-58-01)。按照不同預沖方法分為觀察組和對照組各50例，2組患者的性別、年齡、體重指數以及肝功能、血氨、凝血功能及血常規等基線指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的基線情況比較

1.2設備及材料 貝朗Diapact-CRRT機(B.Braun Melsungen AG)，OP-08膜型血漿分離器(日本旭化成醫療株式會社)，HA330-II血液灌流器(健帆生物科技集團股份有限公司)，BS330血漿膽紅素吸附器(健帆生物科技集團股份有限公司)，相同血型血漿1 200～1 500 mL。

1.3方法 兩組患者均給予DPMAS聯合半量血漿置換，觀察組使用優化預沖方法，對照組使用傳統預沖方法，傳統預沖方法及優化預充法對比圖 見圖1。

圖1 兩組預充法對比圖二維碼

1.3.1對照組 采用傳統的手動串聯預沖方法，具體步驟為：(1)5%葡萄糖注射液500 mL沖洗HA330-II血液灌流器，排盡空氣備用。(2)0.9%氯化鈉注射液500 mL沖洗BS330血漿膽紅素吸附器，排盡內空氣備用。(3)連接血液灌流器與血漿膽紅素吸附器，用預沖液3 000 mL(即肝素鈉12 500 U加入0.9%氯化鈉注射液3 000 mL)，以150 mL/min的速度，依次沖洗血液灌流器(在前)及血漿膽紅素吸附器(在后)。(4)0.9%氯化鈉注射液500 mL沖凈血液灌流器與血漿膽紅素吸附器內的預沖液。(5)夾閉沖洗管路及廢液管路。(6)夾閉血液灌流器與血漿膽紅素吸附器之間的連接管。(7)分離預沖管路及廢液管路。(8)分離血液灌流器與血漿膽紅素吸附器之間的連接。(9)重新再次連接血漿膽紅素吸附器(在前)與血液灌流器(在后)。(10)上機，檢查各管路連接無誤，開始治療。

1.3.2觀察組 采用優化的手動串聯預沖方法，具體步驟為：(1)5%葡萄糖注射液500 mL沖洗HA330-II血液灌流器，排盡空氣備用。(2)0.9%氯化鈉注射液500 mL沖洗BS330血漿膽紅素吸附器，排盡其空氣備用。(3)連接血漿膽紅素吸附器與血液灌流器，配制3 000 mL預沖液(同上)，以150 mL/min的速度，沖洗血漿膽紅素吸附器(在前)及血液灌流器(在后)，使其充分肝素化、(4)0.9%氯化鈉注射液500 mL沖凈血漿膽紅素吸附器與血液灌流器內的預沖液。(5)夾閉沖洗管路及廢液管路，丟棄廢液管路。(6)上機，檢查各管路連接無誤，開始治療。

1.4觀察指標

1.4.1主要指標 為了解2種沖管方式在療效上是否存在差異，筆者計算了主要血液常規、生化指標和凝血指標在治療前后的差值D，計算方式為 D=V1(治療后數值)- V2(治療前數值)，差值D再按對照組和觀察組進行分組，了解血液指標變化情況是否存在統計學差異。以P<0.05為差異有統計學意義。主要療效指標包括以下指標在治療前后的差值：丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase，AST)、總膽紅素TBIL、總膽汁酸(total bile acid，TBA)、血氨(ammonia，NH3)、白蛋白(albumin，ALB)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶原活動度(prothrombin activity prothrombin time activity，PTA)、白細胞(white blood cell，WBC)、血小板(blood platelet，PLT)及血紅蛋白(hemoglobin，HGB)等指標。

1.4.2次要指標 (1)不良反應指標：觀察過敏反應、低血壓、口唇麻木、體外循環管路凝血堵管等不良反應的發生率。(2)操作性能指標：觀察污染導管接頭、預沖液泄露、重新預沖等操作失誤的發生率，以及操作時間，其計時以物品準備齊全至預沖完成、并上機為止。

2 結果

2.12組患者治療前后主要指標變化比較 見表2。

2.22組患者的不良反應比較 觀察組未發生堵管及提前下機，發生7例不良反應(發生率為22.0%)，包括3例口唇麻木、2例皮疹、1例低血壓及1例心慌不適。對照組發生3例堵管，2例提前下機，以及11例不良反應(發生率為14.0%)，包括口唇麻木5例、2例皮疹、2例低血壓及心慌不適2例。治療中，兩組均無出血、休克等嚴重不良反應發生。兩組發生堵管、提前下機及不良反應的情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.32組的預沖步驟、操作時間及操作失誤情況比較 與對照組相比，觀察組的操作步驟更少(6步驟 VS 10步驟)，操作時間更短[(30±2)minVS(38±3)min，t=17.36，P=0.001]。觀察組中，發生1例操作失誤，系在膽紅素吸附器連接血液灌流器時，因連接管未排氣而造成空氣進入。對照組中，發生7例操作失誤，其中3例是在斷開血液灌流器與血漿膽紅素吸附器之間的連接管時，忘夾閉血漿膽紅素吸附器出液端口的廢液管路，從而造成預沖液流失；2例是在取下血液灌流器時，蓋帽未擰緊而松脫，造成預沖液流出、空氣進入；2例是在操作過程中污染了預沖管路和連接管，立即予以更換預沖管路和連接管。觀察組的操作失誤率明顯低于對照組(P=0.03)。

3 討論

3.1優化預充方式聯合DPMAS是治療肝衰的有效改良措施 DPMAS目前是非生物型人工肝的一種重要治療模式，它在膽紅素吸附的基礎上，增加了吸附大分子毒素的廣譜吸附劑[2]，血液灌流器可以吸附患者血液中的炎性介質、細胞因子、血氨等中大分子毒素，而膽紅素吸附器則是一種專門針對血漿膽紅素的特異性吸附器，2者的聯合使用更有利于清除肝衰竭患者體內的各種毒素，減輕肝臟負擔，提高生存率[11-12]。本研究比較優化預沖方法及傳統預沖方法在有效性、安全性和操作性能上的差異，結果發現，經人工肝治療后，2組不同沖管方式治療肝衰竭患者的轉氨酶、膽紅素及血漿氨水平均明顯下降。在對療效指標進行統計后，在治療前后差值兩組比較尚不能認為有統計學差異；并且，兩組的不良反應比較，差異無統計學意義，優化預沖方式對于人工肝治療肝衰竭的療效及安全性均無不良影響。

3.2DPMAS治療前對DPMAS耗材進行有效預沖處理可降低不良反應 研究[13-14]發現，未進行預沖處理或者處理不徹底，血漿膽紅素吸附器和血液灌流器內的氣泡和微粒等物質，會隨著血液循環進入患者體內引起炎癥反應，甚至可能引起空氣或微粒栓塞。血漿膽紅素吸附器中的氣泡也會造成其吸附柱內的樹脂粘結，從而影響了對膽紅素的吸附效果[15]。因此，對DPMAS耗材等進行有效的預沖，是減少不良反應、提高膽紅素清除效果的前提[16]。因DPMAS聯合半量血漿置換治療是一種聯合治療模式，目前缺乏與之相匹配的血液凈化機、治療模式及體外循環管路，需要采取手動方式對DPMAS耗材預沖，在長期的人工肝治療實際應用中發現，傳統預沖方法繁瑣，需要頻繁更換DPMAS耗材順序及連接管路，造成預沖時間較長，發生污染和操作失誤的風險亦較高。為了優化預沖流程，減少管路污染和操作失誤的發生率，筆者整合了部分操作步驟，形成優化預沖流程，即預沖順序與治療順序一致。

3.3優化預沖方式可節省操作時間和耗材使用 優化預沖方式的操作步驟更為簡便，操作時間短，比傳統預沖方式節省約8 min/臺次，按月平均25臺次計算，每月共節省時間約200 min，明顯提高了工作效率，節省了人力成本。操作步驟簡化后，優化預沖方式的操作失誤率亦明顯低于傳統預沖方式，且在一定程度上減少了醫療耗材的使用。因此，優化預沖方法更具有臨床操作優勢，有一定的推廣價值。