維持性血液透析患者抗凝管理的最佳證據總結

徐薇薇 劉鑫 張萱 石安 向明芳

(四川省腫瘤醫院重癥醫學科，四川 成都 610041)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis， MHD)是終末期腎功能衰竭患者重要的腎臟替代療法之一[1]。但在透析期間，患者可能會出現一系列的并發癥，如體外循環管路(extracorporeal circuit，ECC) 和濾器發生凝血、疲乏及皮膚瘙癢等[2-3]并發癥,其中凝血是血液透析最常見的并發癥。據相關文獻報道，國外MHD治療期間凝血發生率約為0.7%～6.9%[4-6],國內約為2.3%～ 30.0%[7-9]。在治療期間一旦發生凝血，對于患者及醫療質量均會造成負性影響。對患者而言，凝血會導致血液丟失和透析效果降低；在醫療質量方面，頻繁更換ECC和濾器不僅增加患者醫療費用，引發醫患糾紛，同時會造成醫療資源浪費并加大醫護工作量[10]。因此合理選擇抗凝治療方案是保障MHD治療順利進行的基本條件之一[9]。檢索文獻發現目前國內外針對血液透析抗凝的相關研究多聚焦于對不同種類抗凝劑，例如普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)及局部枸櫞酸鈉(regional citrate anticoagulation，RCA)等抗凝效果的研究，但缺乏針對MHD患者抗凝管理的特異性指南或最佳證據總結。本研究旨在通過系統的證據檢索，科學的質量評價，提取和總結MHD治療患者抗凝管理的最佳證據，以期為臨床護理實踐提供科學、規范的理論依據和可操作性指導。

1 資料與方法

1.1問題的確立 問題的確立采用JBI循證衛生保健中心PIPOST工具結構化本研究的循證問題[11]。第一個 P(population)表示證據應用的目標人群，即行MHD治療的患者；I(intervention)表示干預措施，即預防凝血的各種措施及過程管理；第二個 P(professional)表示證據應用的實施者或執行者，即責任護士、主治醫生及管理者；O(outcome)表示應用結局，即行MHD治療的患者凝血發生率、醫護人員對凝血預防及護理的重視程度及各項抗凝措施的落實率等；S(setting)指證據應用場所，即血液透析室(中心)；T(type of evidence)為證據類型，包括計算機決策、指南、推薦實踐、專家共識、證據總結及系統評價等。

1.2文獻檢索策略 按照“6S”金字塔證據模型[12]，自上而下檢索證據。分別在 PubMed和中國生物醫學文獻數據庫檢索相關的主題詞和自由詞，通過閱讀相關文獻及專業判斷確定檢索詞。本研究系統檢索了美國指南網、英國國家衛生與臨床優化研究所指南網、安大略注冊護士協會網站、國際指南協作網、新西蘭準則小組、澳大利亞國家健康和醫學研究委員會、蘇格蘭學院指南網、中國醫脈通共8個指南網站，美國腎臟病基金會、改善全球腎臟病預后組織、歐洲腎臟最佳臨床實踐、英國腎臟病學會、中華醫學會腎臟病學分會、國家糖尿病消化與腎臟病研究所共6個專業協會網站，以及BMJ Best Practice、UpToDate、Joanna Briggs Institute循證衛生保健中心數據庫、Cochrane Library、Nursing consult、Web of Science、PubMed、Embase、Scopus、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫共13個中英文數據庫。英文關鍵詞為“maintenance hemodialysis / hemodialysis / haemodialysis / hematodialysis / renal dialyses / hemofifiltration/ haemofifiltration/ blood purification*”“Anticoagulation/ Anticoagulant” “prevention / education/ management”，以PubMed為例，檢索式為 (“maintenance hemodialysis *”OR“hemodialysis”OR“haemodialysis”OR “hematodialysis”OR“renal dialyses”OR“hemofifiltration”OR “haemofifiltration”OR“Renal Dialysis”OR“blood purification”)AND(“Anticoagulation”OR“Anticoagulant”)AND(“prevention”OR“education” OR“management”)。中文關鍵詞為“維持性血液透析/血液透析/透析/血透/血液凈化” “抗凝/抗凝藥/凝血酶抑制劑”“預防/管理/防治/教育/護理”。以萬方數據庫為例，檢索式為：(維持性血液透析OR血液透析OR透析OR血透OR血液凈化”)AND(抗凝OR 抗凝藥OR凝血酶抑制劑)AND(預防OR管理OR防治OR教育OR護理)。以“hemodialysis” OR “Anticoagulation”為關鍵詞檢索英文指南網站；以“血液透析”或“抗凝”為關鍵詞檢索中文指南網站；檢索時限為建庫至2021年10月20日。

1.3文獻的納入和排除標準 納入標準：研究對象為行MHD的患者；研究內容包含抗凝的評估、監測、用藥、管理及健康教育；結局指標包含凝血的發生率、醫護人員對凝血預防及護理的重視程度及各項抗凝措施的落實率等；研究類型為指南(納入最新版本)、證據總結、最佳實踐信息冊、推薦實踐、專家共識、系統評價等；研究的語言為英文或中文。排除標準：文獻信息不全；難以獲取全文以及文獻質量評價未通過；發表的語言類型非中英文。

1.4文獻的質量評價標準 采用2017《臨床指南研究和評價系統》(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ)[12-13]對指南進行質量評價，AGREE Ⅱ包括6個領域(23個條目)以及2個指南整體評價條目；由2名研究者對每個條目按1～7分進行評分(1=非常不同意，7=非常同意)，計算各領域標準化百分比，計算公式為：標準化百分比=(實際得分-最低可能得分)/(最高可能得分-最低可能得分)×100%；最后依據各領域標準化百分比得分作為指南是否推薦的依據：A級推薦為指南6個領域標準化百分比得分均≥60%；B級推薦為指南有≥3個領域標準化百分比得分≥30%，但有<60%的領域數；C級推薦為指南各領域標準化百分比得分<30%的領域數≥3個。

對于來源于JBI的證據總結，采用 CASE worksheet[1,14]進行評價，該量表共4個領域(主題、方法、內容、應用)，包含10個問題，每個問題的評價標準分為3個：是(a)、不完全是(b)、完全不是(c)。由于評價工具團隊未提出證據總結的質量評定標準，故根據質量評價小組討論結合評價工具4個領域的問題商議確定質量評定標準為“納入”和“不納入”2個等級。納入標準為：領域2和領域3有不超過3個問題為“完全不是”，“不完全是”選項占比≤30%；排除標準為：所有領域超過5個問題為“完全不是”或“不完全是”選項占比≥60%。

臨床決策及推薦實踐：按專家共識的標準進行質量評價[15-16]，該評價標準共6個條目，每個條目評定標準為4個：是、否、不清楚、未采用。納入標準：所有條目中至少有4個條目評價等級為“是”時納入；排除標準：所有條目中評價等級為“不清楚”的條目超過2個，或包含評價等級為“未采用”的條目。

1.5證據質量評價過程 納入的文獻由2名接受過循證護理系統培訓的研究成員根據文獻類型選擇相應的文獻質量評價工具獨立進行評價，若遇分歧，由第3名接受過循證護理培訓的成員介入進行判定。當不同來源的證據結論沖突時，遵循循證證據優先，高質量證據優先，最新發表的權威文獻優先原則。

1.6證據的分級及推薦級別 組建由7名專家組成的證據小組，包括2名循證護理專家，3名血液透析專科護士，2名臨床護理管理者。對單篇文獻質量進行嚴格質量評價后，對最終納入的文獻進行證據提取，證據小組采用JBI循證衛生保健中心證據分級及證據推薦級別系統(2014版)[17]共同商議確定證據分級及推薦強度。對納入證據追溯到相關證據所依據的原始文獻進行等級劃分，將證據等級劃分為Level 1～5，并根據證據的FAME屬性(可行性、適宜性、臨床意義和有效性)，將推薦強度劃分為A級推薦(強推薦)與B級推薦(弱推薦)。

2 結果

2.1納入文獻的一般特征 經初步檢索，共獲得相關文獻568篇。其中指南相關網站共檢索出6篇，腎臟協會相關網站共檢索出4篇，中英文數據庫共檢索出558篇，經閱讀標題和摘要剔除重復和非全文文獻551篇，最終納入文獻17篇。 包括10 篇證據總結[18-27]，3篇指南[28-30]，1篇臨床決策[31]，3篇推薦實踐[32-34]。納入文獻的一般特征，見表1。

2.2納入文獻的質量評價結果

2.2.2證據總結 本研究共納入10篇證據總結[18-27]，除條目3“證據總結的審稿人/編輯是否透明”及條目4“搜索方法是否透明和全面”為“不完全是”，其余條目均評價為“是”，10篇證據總結質量較高，均納入研究。

2.2.3指南 3篇指南[28-30]的質量評價結果，見表2。

2.2.4臨床決策、推薦實踐 1篇臨床決策所有條目均評價為“是”，準予納入；3篇推薦實踐條目6“所提出的觀點與以往文獻是否有不一致的地方”評價為“不清楚”，其余條目均評價為“是”，準予納入。

2.3證據總結及描述 本研究最終納入的最佳證據來源于10篇證據總結、3篇指南、1篇臨床決策、3篇推薦實踐，通過證據提取和整合共得到232條最佳證據，包括人員配置 1條、抗凝指征評估3條、患者健康教育2條、護理人員培訓2條、無出血風險患者抗凝9條，高出血風險患者抗凝6條，最佳證據遴選結果，見表3。

表3 維持性血液透析患者抗凝管理的最佳證據總結

續表3 維持性血液透析患者抗凝管理的最佳證據總結

3 討論

3.1護理人員配置及出血風險評估 證據第1～4條對所有行MHD的患者均適用，主要包括人員的合理配置及評估患者的出血風險。研究[35]顯示，在透析過程中，需要具備專業技能及綜合能力的護理人員為患者提供全面的整體照護，合理配置人力資源可使患者住院風險發生率、標準化住院率及標準化死亡率降低，護理人員數量不足會導致不良事件發生率顯著上升，因此需綜合考慮血液透析室的軟硬件設施，合理配置人力資源。透析期間，抗凝是防止凝血的關鍵，過度抗凝及抗凝不足都是不可取的，因此每個血液透析室都應該評估患者的抗凝指征[29]，視覺凝血量表可用于評估透析管路的凝血情況，該評估基于透析器纖維中殘留血液的百分比，并根據顏色以1～5的比例進行視覺分級，目前缺少常規用于監測凝血的標準化工具，需結合醫務人員臨床判斷進行評估[36]。抗凝治療的方案基于對患者出血風險的評估，接受MHD治療的患者通常處于血栓前狀態，特別是在外科手術后患者透析回路中凝血風險增加。然而，在某些患者群體中，例如血小板計數<20 000(109/L、胃腸道及腹腔出血、過去3d內接受大手術等患者，其出血風險超過了凝血風險，因此需在選擇抗凝方式前了解易導致患者出血的高危因素[31]，以便選擇合適的抗凝方案。

3.2健康教育 證據第5～8條對所有行MHD的患者均適用，證據總結[24]推薦對護理人員進行凝血分級工具的使用及抗凝管理策略培訓，早期識別患者凝血分級有利于指導醫務人員及時調整抗凝方案，降低血液透析管路及透析器凝血程度，減少因凝血而導致的治療中斷。研究[37]發現，約10%的患者自述在血液透析完成后需要超過12h才能恢復,了解影響患者透析后恢復的因素有利于識別透析后恢復較慢的患者，以便護理人員為患者提供更有針對性的健康教育。患者的健康教育內容主要包括透析期間運動管理、共病管理及減輕透析后疲乏的方法，其中透析后疲乏是患者最常見的癥狀之一，其發生率從60%～97%不等[26]，研究[38]發現，血液透析之前或透析期間進行有氧運動、以瑜伽為基礎的運動或其他較為舒緩的運動，運動時間控制在30 min以內可以減輕全身疲勞，同時健康的飲食和健康睡眠習慣均可幫助患者減輕疲乏。

3.3無出血風險患者抗凝藥物的選擇 證據第9～17條適用于無出血風險的MHD患者，UFH是一種全身抗凝劑，因其價格低廉、抗凝療效顯著且安全，對于無出血風險患者來講，UFH目前仍然是MHD最常用的抗凝劑。研究[39]表明，UFH的半衰期在不同患者中顯著不同，在腎功能衰竭患者中會顯著延長，因此UFH劑量應根據患者的具體需要進行個體化調整,推薦的UFH給藥方案包括：負荷劑量15～25 IU/kg，維持劑量10～20 IU/kg,并根據患者體質量調整劑量；單次給藥方案為給予4 000 IU，隨后根據ACT結果調整UFH用量[40]。UFH在使用期間需要嚴密監測，注意減少不良反應的風險，其最常見的風險是出血。對于無出血風險的終末期腎病患者，更推薦使用LMWH抗凝，LMWH可以通過皮下注射給藥，并且不需要定期血液監測，建議醫務人員在MHD過程中根據指征調整LMWH劑量，而不是選擇固定計量方案[23]。

3.4高出血風險患者抗凝藥物的選擇 證據中的第18～23條適用于高出血風險的MHD患者。指南[29]建議，對于有出血風險、不適合使用UFH抗凝的患者可選擇RCA，RCA通過枸櫞酸根離子與血中鈣離子結合形成不易離解的可溶性絡合物,使血液中鈣濃度降低,而產生抗凝作用。但在使用過程中需注意患者全身鈣的補充及定期監測全身游離鈣，氯化鈣和10%葡萄糖酸鈣均可用于鈣劑的補充，在使用RCA抗凝期間，開始時需每隔15 min監測一次鈣離子水平，然后逐漸延長至30 min監測1次，在患者參數穩定后改為每小時監測一次，鈣輸注速度應維持透析后游離鈣低于0.3 mmol/L[32]。對于高出血風險患者，使用生理鹽水持續預充管路也是有效的抗凝方式，但有研究[41]顯示，對于接受低劑量LMWH治療的患者，間隔生理鹽水沖洗不僅不會降低管路凝血，反而會促進其凝血，但該研究納入的患者數量較少，因此在今后需對相關問題進行更深一步的研究。