選擇性凝血因子Xa抑制劑：磺達肝癸鈉的臨床應用研究進展

謝星星 劉學 雷丹丹 余志剛

(雅安市人民醫院藥劑科，四川 雅安 625000)

相比于傳統抗凝藥物如肝素、低分子肝素或維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)對各種凝血因子均有抑制作用，大多數抗凝新藥都側重于開發更具有預測效果的特定凝血抑制劑，而凝血因子Xa就是其中一種主要的開發靶點，其位于凝血級聯的內外通路連接處[1]，在凝血瀑布中發揮中和作用，從而有效阻斷凝血級聯和凝血酶的形成[2]。磺達肝癸鈉(fondaparinux，FPX)的開發應用正是基于此，通過抗凝血酶Ⅲ介導選擇性抑制凝血因子Xa，增強抗凝血酶Ⅲ對Xa因子的天然中和作用，當抗凝血酶與Xa因子結合，FPX就從其結合位點釋放，催化其他抗凝血酶分子與Xa因子的結合，發揮間接抑制和抗栓作用[3-5]。多種動物模型的臨床前研究證實FPX是一種有效的抗凝藥物，并在世界各地的眾多臨床試驗中得到了進一步的驗證。2001年FPX首次在美國上市，隨后分別于2002年、2007年在歐洲、日本上市。迄今為止，已被批準用于靜脈血栓栓塞癥和急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的治療和預防。近幾年，FPX在心房顫動(房顫)抗凝、肝硬化門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)、新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)患者的抗血栓和抗炎、ACS、肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)的臨床應用中也有了長足發展，現綜述FPX在上述疾病治療方面的臨床研究，以供臨床參考。

1 房顫的抗凝治療

現代醫學方法倡導房顫的治療以患者為中心，以控制癥狀為導向的治療思路[6]。有癥狀的持續性房顫將嚴重影響患者的生活質量，為減輕這些癥狀，除了提供必要的藥物外，還應進行心律控制，如心臟復律以恢復竇性心律。然而，有研究[7]表明，轉復期存在血栓栓塞較高風險，需進行必要的預防性抗凝治療。在一項FPX治療左心房血栓的病例報告[8]中，與VKA相比，患者通過持續4周的FPX抗凝治療后，血栓清除率為78.6% (VKA組為50.0%)。另一項關于房顫患者華法林抗凝治療控制質量的影響因素研究[9]中，與VKA相比，有血栓風險患者使用FPX的平均住院時間明顯縮短，分別為5.9 d和8.1 d。安全性臨床研究方面，基于一項FPX經食管超聲心動圖檢查引導房顫電復律(SAFE-AF)的安全性國際Ⅱ期臨床前試驗[10]，與VKA相比，在房顫中使用FPX與較低的系統性血栓栓塞發生率相關，但主要終點事件(包括卒中、全身多發血栓栓塞、心肌梗死和死亡)發生率相對較高(1.7% vs 1.2%)，其中出血發生率分別為1.7%和0.6%。而在一項FPX聯合依諾肝素、VKA預防非瓣膜性房顫復律血栓栓塞并發癥的安全性和有效性的隨機、前瞻性多中心試驗[11]中，相比于單用依諾肝素和VKA，聯合FPX可顯著降低不良事件發生率(FPX聯合依諾肝素組2.8% vs FPX聯合VKA組4.8%)，其中大出血發生率分別為0.8%(FPX聯合依諾肝素組)和2.4%(FPX聯合VKA組)。而相比于利伐沙班預防轉復的非瓣膜性房顫患者心血管事件的有效性和安全性研究(X-VeRT)，在卒中、全身多發血栓栓塞、心肌梗死和死亡等主要安全性指標方面，利伐沙班發生率為0.50%，VKA為1.02%，其中致死和大出血發生率分別為0.61%和0.80%。無論是SAFE-AF，還是X-VeRT試驗，相比于同類抗凝機制的FPX在上述評價安全性指標方面優勢均不夠明顯，因此，在房顫患者的抗凝治療策略中，可考慮短期使用FPX，待急性癥狀控制后換用常規抗凝劑，亦可采用低劑量FPX聯合其他抗凝劑的動態調整方案。

2 肝硬化PVT的治療

肝硬化PVT是深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)的重要臨床表現之一。PVT是肝硬化失代償期罕見和嚴重的并發癥，可發生復發性上消化道出血和難治性腹水，據Gulley等[12]的研究顯示，肝硬化患者DVT發生率為0.5%，肝硬化患者DVT發生率高于非肝硬化患者。有研究[13]指出，早期抗凝治療可提高門靜脈再通率，約60%的抗凝患者可實現再通。一項關于FPX與低分子肝素治療肝硬化PVT的比較研究[14]表明，FPX似乎比低分子肝素能更有效地治療PVT，即使減少劑量，也能發揮完全抗栓作用，提示在肝硬化PVT的可能治療方法中，FPX應被考慮在臨床治療決策中。該項研究納入124例患者，聚氯乙烯支架受累者占84%，脾靜脈受累者占13%，腸系膜上靜脈受累者占36%。41例(33%)患者接受FPX治療，83例(67%)患者接受低分子肝素治療。結果在36個月的治療期內，特別是處方劑量減少時，FPX治療組血栓消退率明顯高于低分子肝素治療組(77% vs 51%，P=0.001)，多因素回歸分析顯示，使用全劑量FPX(HR=1.78，P=0.035)是門靜脈完全再通的獨立預測因子。Zhang等[15]對FPX治療7例失代償期肝硬化患者急性PVT效果的研究顯示，2例患者給藥7 d后PVT完全消失，靶血管通暢；4例患者給藥14 d后PVT完全消失，1例患者給藥21 d后PVT完全通暢，再通率為100%。與治療前數據比較，7例患者中血小板計數和凝血酶時間均未顯著降低，D-二聚體在治療期間顯著下降。說明FPX可作為PVT治療的較為理想的推薦藥物，且在給藥劑量方面不受常規劑量影響，臨床可依據患者具體情況個體化選擇。

3 COVID-19患者的抗血栓和抗炎作用

越來越多的數據顯示COVID-19住院患者的靜脈血栓栓塞事件發生率較高[16]，而往往炎癥和高凝狀態共存是靜脈血栓栓塞事件的主要危險因素[17-19]。目前肝素類抗血栓藥物在COVID-19陽性患者中的抗病毒作用備受關注，如依諾肝素除具有特定的抗血栓作用外，在體外對SARS-CoV-2還具有抗炎和抗病毒活性[20-21]。一項回顧性分析[22]比較SARS-CoV-2陽性住院患者在使用依諾肝素(40 mg或60 mg，1次/d)或FPX(2.5 mg，1次/d)進行血栓預防和抗炎作用的研究，納入了2020年2月18日—4月30日意大利5家醫院中100例COVID-19確診患者，通過分析患者纖維蛋白原、D-二聚體、乳酸脫氫酶、白介素-6和入院3周后C反應蛋白，以評估治療期間炎癥和血栓前凝血標志物的變化。結果顯示，FPX對降低C反應蛋白有效，對D-二聚體無效；依諾肝素對降低D-二聚體有效，對C反應蛋白無效。兩種藥物對白介素-6和乳酸脫氫酶均有降低作用，對纖維蛋白原均無顯著作用。一項FPX用于100例COVID-19患者的多中心真實世界研究[23]，比較了FPX與依諾肝素對照治療對COVID-19患者的肺栓塞、DVT、大出血、急性呼吸窘迫綜合征和住院死亡率的影響，結果在隨訪過程中，11例患者發生靜脈血栓栓塞，其中依諾肝素組發生率為14.5%，FPX組為5.3%；4例患者發生出血事件，其中依諾肝素組為3.2 %，FPX組為5.3%；17例患者發生急性呼吸窘迫綜合征，其中依諾肝素組為17.7%，FPX組為15.8 %；10例患者死亡，全因死亡率依諾肝素組為9.7%，FPX組為10.5%。盡管已有較多有關FPX用于COVID-19患者抗栓和抗炎治療的臨床研究數據發布，但應用證據仍不夠充分，對FPX用于COVID-19患者的抗血栓和抗炎爭議也普遍存在。據Russo等[23]的研究顯示，仍有38%的COVID-19患者在住院期間接受了FPX治療，一定程度上反映了FPX在預防COVID-19患者靜脈血栓栓塞的應用中發揮著越來越重要的角色。波蘭《2019冠狀病毒病大流行期間靜脈血栓栓塞的抗凝管理指南》[24]和美國血液學學會《2021年靜脈血栓栓塞管理指南：癌癥患者的預防和治療》[25]也明確提出，通過獲益-風險評估，FPX可在緊急情況下用于COVID-19重癥患者的抗栓治療。綜上，認為FPX在COVID-19患者的抗栓與抗炎治療決策中可作為重要的替代藥物或緊急使用藥物。

4 ACS的治療

在歐美開展的一項大型FPX與依諾肝素對照治療非ST段抬高型ACS(non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)早期抗凝的非劣效性隨機臨床試驗[26-27]顯示，FPX和依諾肝素在降低9 d死亡率、心肌梗死和難治性缺血發生風險方面的效果相似，在180 d的跟蹤隨訪研究中，與依諾肝素相比，FPX也與較低的NSTE-ACS發病率和改善總生存率相關。另一項基于2 094例NSTE-ACS患者的臨床隨機對照研究[28]中，與接受依諾肝素治療的患者相比，FPX的凈不良臨床事件(如出血、全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)的發生風險顯著降低，持續時間為30 d。Almendro-Delia等[29]在FPX用于糖尿病合并急性ST段抬高型心肌梗死未接受再灌注治療患者的研究中發現，30 d內發生死亡或心肌再梗死的患者比例，FPX組(n=1 458，2.5 mg皮下注射，1次/d)為12.2%，對照組(n=1 409，安慰劑+常規護理或肝素常規劑量)為15.1%，FPX在控制死亡率或改善心肌再梗死發生率方面更具優勢。同樣在OASIS-6試驗評估皮下FPX抗凝治療策略[30]中，在廣泛的經皮冠狀動脈介入治療、溶栓或無再灌注治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者中，與標準抗凝治療方法相比，30 d內使用2.5 mg FPX(1次/d)可顯著減少死亡或心肌再梗死的主要臨床結局的發生，從對照組的11.2%降低到FPX組的9.7%，而兩組嚴重出血的發生趨勢不顯著。Bundhun等[31]的一項meta分析納入了7項研究，共9 618例非ST段抬高型心肌梗死患者，結果也顯示依諾肝素和FPX組的死亡率相似，心肌梗死和卒中在不同隨訪期無顯著差異，但FPX組在30 d的隨訪期或中期隨訪期間，大出血和小出血發生情況仍優于依諾肝素組，輕微、嚴重和總出血方面有顯著差異。最近在巴西的一項研究[32]同樣證實對于巴西人群，FPX在NSTE-ACS住院患者預后的影響優于依諾肝素，并能顯著減少合并事件和出血事件的發生。因此，認為FPX相較其他傳統抗凝藥物，在治療ACS的療效和安全性方面的優勢更為明顯，值得推廣于ACS的一線治療方案中。

5 HIT的治療

HIT是一種由IgG抗體介導的嚴重藥物不良反應[33]。肝素為一種復雜的糖分子化合物，不具有抗原性，其主要通過自身結構中的鏈長基團和硫酸化程度影響血小板因子4復合物的構象變化，并被體內抗體識別而引起的系列免疫現象[34]。與典型的藥物致血小板減少機制不同，肝素/血小板因子4復合物通過免疫球蛋白Fc部分C末端受體導致血管內血小板活化和聚集，血小板的活化導致血栓前血小板微粒子的釋放和凝血酶的生成，而致反常的動脈和靜脈血栓形成[35]。有證據表明，除血小板因子4復合物外，肝素結合蛋白也會導致HIT，其抗體與血小板結合后與內皮細胞結合，導致內皮細胞活化和血管內皮抗凝活性喪失[36]。當HIT發生后，必須立即停止肝素抗凝治療，并選擇其他替代抗凝方案，其中FPX被證實可作為HIT的治療方案之一，且患者(包括孕婦、Budd-Chiari綜合征和冠狀動脈旁路移植術后)表現出較高的安全性[37-40]。一項FPX治療10例HIT患者的單中心臨床經驗性觀察研究[41]顯示，大部分患者在使用FPX 5～7 d后血小板計數恢復正常，10例HIT患者中，即使存在嚴重腎功能損害的情況下使用FPX也被證明是安全有效的。在另一項FPX治療HIT療效與安全性的臨床回顧性研究[42]中，通過患者服用FPX時是否出現新的、復發的或進展性的血栓栓塞事件，血小板計數的恢復，輕微和嚴重出血事件評估其療效與安全性，共篩查1 022例患者，符合納入標準47例，其中HIT陽性12例，陰性35例，在12例HIT陽性患者中，2例僅接受直接凝血酶抑制劑(direct thrombin inhibitor，DTI)，如阿加曲班和比伐盧定等治療，2例僅接受FPX治療，8例最初接受DTI治療后換用FPX治療(DTI+FPX)，結果12例患者中均無復發或進展性血栓栓塞事件發生，但2例(16.7%)患者出現新的血栓形成，其中1例使用阿加曲班，1例使用DTI后換用FPX；在出血事件的評估中，DTI組發生3例(16.7%)，FPX組發生1例(10%)，接受DTI+FPX的患者中未出現新的出血事件，3組出血事件發生率差異均無統計學意義(P<0.05)，因此認為FPX治療HIT的療效與安全性可靠，據此也進一步驗證了FPX作為HIT常規治療方案的科學性與合理性。2018年，美國血液學學會靜脈血栓栓塞治療指南[43]和美國胸科醫師學會循證臨床實踐指南《肝素致血小板減少癥的治療和預防：抗血栓治療和預防血栓形成(第9版)》[44]發布，其中正式將FPX推薦為HIT適應證的治療方案用藥，進一步提高了其臨床應用證據級別。

6 總結與展望

由于抗Xa因子效果取決于血漿中抗凝血酶Ⅲ水平，基于FPX的作用機制，筆者認為其對活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間和纖維蛋白原等功能性凝血指標影響也不大。目前，許多國家或區域已進行了大量臨床試驗，盡管越來越多的學者和研究團隊一致認為FPX在抗血栓方面并不比傳統低分子肝素差，臨床觀察到的出血事件發生率也不高，在抗凝治療決策中的角色值得重新定位。近年來，由于FPX的高特異性，越來越多的臨床試驗嘗試將其與不同的抗凝/抗血栓藥物聯合使用，如華法林和阿司匹林等，以達到靶向治療的目的。希望隨著臨床研究的深入與入組病例的不斷擴大，這種聯合治療方案得以發揮其優勢，其生物效果也更加值得期待。但由于傳統方法無法監測和評估FPX的劑量毒性，用于監測肝素或低分子肝素的傳統血凝分析方法并不適用FPX，因此需開發出新的分析方法予以解決上述問題。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突