心臟再同步化治療在心力衰竭中的研究進展

黃曉華 唐名揚 歐登科 李霜 郎明健 張登洪

(1.成都中醫藥大學醫學與生命科學學院，四川 成都 610075； 2.成都中醫藥大學附屬第五人民醫院心內科，四川 成都 611130； 3.西部戰區總醫院心內科，四川 成都 610083)

心力衰竭(心衰)是大多數心血管疾病發展的終末階段。在發達國家的成年人中，心衰患病率約為2%，隨著年齡增長，65歲以上人群患病率為10%，且嚴重影響著患者的生活質量。約1/3的心衰患者存在心室傳導障礙，最常見的是左束支傳導阻滯(left bundle-branch block，LBBB)，導致心室收縮不同步，這為心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)提供了理論依據。

在慢性心衰和心臟傳導系統疾病中，CRT是目前明確有效的器械治療方法。雖然傳統的雙心室起搏(biventricular pacing，BVP)已被證明對心衰和傳導系統疾病患者有益，但有30%～40%的患者對常規雙心室CRT無反應[1]，因此，包括希氏束起搏(His bundle pacing ，HBP)和左束支起搏(left bundle branch pacing，LBBP)等真正意義上的生理性起搏方式應運而生[2]，該技術已被證明具有低閾值、高感知、高成功率和高電極穩定性等獨特的優勢。目前相關指南雖不推薦HBP或LBBP作為傳統CRT的主要替代方式，但隨著臨床數據的增加，未來的CRT可能會傾向于希浦系統起搏和其他替代的方法，如單純左心室起搏(left ventricular pacing，LVP)、多點起搏(multipoint pacing，MPP)和左心室心內膜起搏(left ventricular endocardial pacing，LVEP)等。現就CRT的最新研究進展及未來發展前景做一綜述。

1 BVP

心衰合并傳導阻滯為BVP提供了理論依據[3]。目前，眾多研究[4]明確表明，BVP是改善心臟電-機械失同步、逆轉左心室重塑的重要干預手段，不僅改善心衰患者的心臟功能和生活質量，而且還降低其再住院率和死亡率。雖然BVP為終末期心衰患者提供了較好的治療選擇且有廣泛的適應證，但在非LBBB和早期輕至中度心衰患者中BVP的應用證據不足；此外，BVP不適用于穩定性心衰患者，同時BVP禁用于QRS波群寬度<130 ms的心衰患者。

經過多年的臨床應用和探索[5]，BVP也面臨著困難和挑戰，如起搏部位存在瘢痕時起搏效果不佳、CRT無反應的現象，增加發生心律失常的風險。因此，基于以上問題，提出了生理性起搏和減少右心室起搏等解決傳統BVP無反應的方法。

1.1 基于BVP的改進方法

1.1.1 Adaptive CRT

有研究[6]表明Adaptive CRT和BVP一樣安全，能通過增加LVP比率從而獲得更好的臨床結果。在一項有63例患者參加的前瞻性隨機研究中[7]，將患者隨機分為Adaptive CRT組和BVP組，在6個月的隨訪中，兩組的左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)和NYHA心功能分級均有顯著改善，但Adaptive CRT組與BVP組相比，CRT超反應率顯著升高(68.4%：36.4%，P=0.04)。Fukata等[8]的最新研究表明，在中等寬度QRS波群患者中，Adaptive CRT組左心室收縮末期容積相對降低(39%)，而歷史對照組則為2%(P=0.04)，且無論QRS波群形態如何，Adaptive CRT都能顯著改善患者的心臟電-機械失同步。

1.1.2 SyncAV算法

SyncAV算法是根據固有的房室傳導特性，自動調整房室延遲起搏。有研究[9]表明，相比于傳統BVP，SyncAV算法能改善急性電同步，實現患者的個體化治療。其同步恢復的程度取決于固有的QRS波群寬度，且不受使用的LVP電極或其他基線特征的限制。最近的一項多中心研究證明，MPP疊加SyncAV算法可使QRS波群寬度顯著降低(P<0.01)[10]，改善了傳統CRT急性電同步的難題[11]。然而，其個體化治療需更多的研究和臨床經驗，其優勢還需通過更多高質量的研究來證實。

1.2 左心室MPP

由于傳統起搏存在低閾值、瘢痕區域起搏不良和膈神經刺激等問題，MPP在四極左心室導聯起搏的基礎上增加一個LVP向量，即可產生十多個方向的矢量，刺激更多心肌，通過不同程序刺激從而避免以上起搏問題。近年來，眾多研究及薈萃分析[12]顯示，與BVP相比，MPP可改善CRT反應性，進一步降低左心室不同步運動，改善左心室結構和流體力學參數值、LVEF和心臟指數，提高心衰患者的臨床綜合評分。最近Marques等[13]的一項多中心的隨機對照研究再次驗證與BVP組相比，MPP組左心室收縮末期容積改善更大(MPP組的患者降低了8.3%，而BVP組增加了10.3%，P=0.047)，LVEF增加更多(MPP組增加了7.7%，而BVP組增加了1.8%，P=0.008)，此外，兩組的超反應率也有明顯的差距(86.4%:56.0%，P=0.027)，雖然MPP在CRT領域提供了顯著的療效，但與優化后BVP相比，MPP并未表現出過多的優勢[14]，盡管現有指南已推出相關指導意見，但個體化CRT目標仍難以實現。

2 希浦系統起搏

希浦系統起搏是能生理激活心室的起搏方式，有望作為心臟起搏治療的中堅力量，它包括HBP和LBBP[15]。大量研究證實HBP可實現CRT，但LBBP是否可實現CRT還需進一步研究。

2.1 HBP

HBP是通過將起搏電極植入希氏束而實現的一種生理起搏形式，它可使心臟實現再同步化。和其他形式的起搏相比，它具有以下獨特的優勢。

2.1.1 HBP實現CRT

HBP能使患者QRS波群寬度明顯變窄，改善心功能，實現心臟再同步化。在常規CRT無反應和有常規CRT指征但左心室電極植入失敗，以及有LBBB的心衰患者中選擇HBP后，患者心功能分級、6分鐘步行試驗距離和LVEF均可得到顯著改善[16]。Kato等[17]最近的一項研究顯示，HBP組左心室舒張指數顯著改善(14.3%±5.5%)，而BVP組只有3.1%±8.1%(P<0.001)，且與接受BVP治療的患者相比，接受HBP治療的患者LVEF和左心室收縮末期容積的改善更早且更大。綜上所述，HBP用于心室再同步化治療是可行的，改善了血流動力學參數。因此，HBP不僅可實現CRT，而且還可改善心臟功能和短期及長期的生活質量。

2.1.2 在起搏器相關心肌病或CRT無反應的患者中升級為HBP

由于長期植入永久性起搏器，較高的右心室起搏負荷將加重心衰，因此，建議這些患者對傳統的起搏器進行CRT升級。在有臨床癥狀的心衰和LVEF<50%的患者中行永久性HBP是可行的，它能改善左心室重塑及心功能。但最近一項單中心研究顯示，升級為HBP后臨床效果并不能達到預期，CRT無反應的比例仍很高。在HBP組中，有3例(11%)患者無響應，而對照組中有1例(4%)失敗，在平均9.6個月的隨訪期間，HBP組有3例(11%)出現死亡或心衰惡化，對照組則有4例(15%)(P=0.58)[18]，因此，對于由起搏器引起的心肌病和CRT無反應的患者，HBP可作為一種替代方案。

2.1.3 HBP優化下左心室再同步化治療

在晚期心肌病患者中，LBBB和心室內傳導阻滯可能同時存在，此外當HBP在特定傳導系統水平上同時激活外周心肌區域，連續進行LVP時，心肌再同步可能更完整[19]。Vijayaraman等[20]在晚期心肌病患者中研究了HBP優化下左心室再同步化治療(His-Optimized CRT，HOT-CRT)的效果：27例患者中有25例HOT-CRT成功，QRS波群明顯變窄，改善了LVEF，提高了NYHA心功能等級，并且改善了心電再同步，局限的是它只在有寬QRS波群的患者中進行HOT-CRT試驗。因此HOT-CRT的臨床效果需更多的研究來證實。

2.1.4 HBP聯合房室結消融在房顫患者中的應用

希浦系統起搏聯合房室結消融對心衰和有植入型心律轉復除顫器指征的持續性房顫患者安全可行且成功率高，在Wang等[21]的一項研究中，接受植入型心律轉復除顫器的31例患者(1組)和HBP聯合房室結消融的52例患者(2組)在隨訪期間，2組患者發生休克的概率為0%，而1組則為15.6%(P<0.01)，且2組的LVEF改善和左心室收縮末期容積減少顯著高于1組(分別為15%:3%，P<0.001和4 mL:2 mL，P<0.01)，兩組的心功能分級分別從2.57±0.68到2.73±0.59以及1.73±0.74到1.42±0.53(P<0.01)。即在房顫患者和高頻窄QRS波群的患者中，HBP聯合房室結消融治療可改善心功能和降低利尿劑使用，此外，還可顯著改善左心室功能，降低猝死的發生率。

雖然HBP正在成為BVP的一個有前途的新替代品[22]，但與傳統CRT相比，目前HBP的證據較少。HBP的潛在局限性包括初始成功率低和需高奪獲閾值[23-25]。據報道，在10%～30%的房室傳導阻滯和/或左心室廣泛瘢痕的患者中，HBP不能糾正LBBB較高的、較低的R波振幅和可能存在的遠端傳導阻滯，限制了HBP的臨床應用。根據現有證據，HBP還不能取代BVP作為CRT的一線策略，臨床上合并以下情況時可考慮優先使用HBP：(1)冠狀靜脈竇導線植入失敗或BVP無反應者；(2)起搏器介導的心肌病；(3)預期起搏比例高；(4)計劃房室結消融和心室起搏。隨著來自大型隨機研究的出現和起搏器技術的發展，HBP可能會被更廣泛地應用。隨著術者經驗的增加以及起搏器植入工具和方法的優化，如C315希氏束保護套和3830起搏導線等，HBP的植入成功率明顯增加。此外，與傳統BVP相比，HBP只采用雙腔起搏器，極大地降低了成本，未來HBP在價格方面更可能被患者接受。

2.2 LBBP

近年來提出的一種新的起搏策略即LBBP[26]，它繞過希氏束及希氏束下端阻滯區域對左束支進行起搏。近年來對LBBP的安全性、有效性、定義和操作等方面的研究表明，LBBP與HBP相似，可實現心臟電同步化。初步研究表明LBBP在臨床上可行，并顯示LBBP可提供相對狹窄的QRS波群持續時間、快速的左心室激活峰值時間以及低而穩定的起搏閾值。與HBP相比，LBBP具有閾值低、感知能力強、成功率高和電極穩定性強等優點，適用于阻滯部位超出希氏束的患者[27-28]。因此，LBBP 具有提供左心室激動同步以及實現心臟再同步的巨大潛力。

LBBP作為一種生理性起搏方式，不僅能實現電同步，還能實現機械同步，其效果與CRT相似[29]。Heckman等[30]研究表明，永久性LBBP在心動過緩的患者中安全可行，并能實現良好的左心室電-機械同步。在一項多中心研究[31]中，與BVP相比，LBBP在QRS波群持續時間、LVEF和臨床反應方面具有明顯優勢。并且Chen等[32]最新的一項前瞻性研究證實：LBBP組和BVP組的植入成功率分別為98.00%和91.07%，與BVP組相比，LBBP組QRS波群持續時間明顯減少[(102.61±9.66)ms:(126.54±11.67)ms，P<0.001]，LBBP組LVEF也高于BVP組(47.58%±12.02%：41.24%±10.56%，P=0.008)，在隨訪期間LBBP組起搏閾值較低(P<0.001)。這表明LBBP可能是一種很有前途的CRT實施方式。

然而值得注意的是，雖然LBBP已被證實可實現心電同步，但其長期臨床效果是否能與傳統CRT媲美或更好尚不清楚，需進一步研究[33]。此外，由于電極的精確位置對術者的操作水平有更高的要求，希浦系統起搏技術的推廣需更多臨床醫生的付出。

3 心外膜LVP

由于BVP在改善心衰方面存在固有缺陷，近年來心外膜單純LVP術式表現出一些優越性，相關研究證實其可能對固有的房室傳導延擱有效，在LBBB和房室傳導阻滯的心衰患者中，CRT的最佳血流動力學效果取決于起搏誘導的激動信號和心臟內在激動信號之間的最佳相互協調融合作用和相應的機械再同步[34]。BVP在LVEF和左心室舒張期末期容積中比LVP更具有優勢，但使用特定的程序進行融合起搏后，LVP在體表心電圖中表現更具生理性，可能對心衰的改善有更好的結果[35]。此外，在一項有63例患者參加的隨機對照研究[36]中發現，在6個月的隨訪中，LVP組和BVP組的LVEF、左心室收縮末期容積和NYHA心功能分級均顯著改善，但LVP組的超反應率顯著高于BVP組(68.4%:36.4%，P=0.04)。事實證明，在有CRT指征的患者中，LVP在改善患者心臟功能和臨床表現方面并不遜于BVP。

4 非心外膜LVP

LVEP通過房間隔植入電極到左心室內膜面，從而使激動方向從心內膜到心外膜，ALSYNC研究[37]評估了LVEP的可行性和安全性。通過6個月隨訪，59%的患者NYHA心功能等級改善，55%的患者左心室舒張末期容積減少15%以上，CRT無反應的患者行LVEP后心功能改善情況也相似，雙心室起搏比例為92%，約30%患者心功能較前改善，LVEF升高，同時未出現血栓事件，在一些不能應用傳統CRT或CRT無法顯示對患者有益的患者中，使用LVEP后病情得到了改善。成功證明無導線LVEP技術為CRT提供了心內膜刺激的可行性。然而需進一步的研究來確定它的安全性和有效性[38]。

5 總結與展望

在過去的20年里，臨床證實了CRT技術的巨大作用，經過多年的發展，它已成為大多數機電非同步心衰患者的治療基石，盡管其存在一些缺點，但它在目前心衰治療中的地位仍無法撼動。目前一種新的生理性起搏方法，以恢復正常的心臟活動為目標的浦肯野系統起搏，已成功地在臨床中實施和推廣，大量的臨床試驗報告表明，它在實現CRT方面是可行的。在此基礎上，產生了LBBP技術并迅速發展，雖然只有有限的證據支持LBBP用于CRT的效果，但其生理性起搏形式以及易用性和經濟可行性證明了其巨大的潛力。其他起搏形式，包括單純LVP、左心室 MPP和LVEP也可能在解決常規CRT無反應的問題上發揮重要作用。期待未來有更多的研究出現。