急性心肌梗死后心臟破裂機制的研究進展

王娟琳 黃穎

(重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶 400016)

心臟破裂是急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)致命的機械并發癥，隨著AMI血管再灌注治療的廣泛應用，心臟破裂的發生率已有所下降，然而其發生的確切機制尚不明朗，準確地預測和治療仍很困難。探索心臟破裂的發生機制，發現可能的藥物干預靶點，有助于改善其結局。目前研究顯示其機制可能與炎癥反應過度、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族表達失衡、腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)激活、細胞的凋亡與自噬、細胞內鈣穩態與線粒體穩態、血小板活化和冠狀動脈微循環障礙等因素相關。現就此做一綜述。

1 炎癥反應與心臟破裂

心肌梗死后修復包括三個階段：炎癥階段、增殖階段及成熟階段，不同階段之間的生理平衡至關重要。炎癥階段延長可能會引起持續的組織損傷和愈合不佳，以及心室壁變薄和心腔擴張，形成有缺陷的瘢痕，導致室壁瘤的形成及心臟破裂[1]；然而炎癥階段受到抑制，也會影響愈合并使心臟破裂風險增加[2]。

炎癥階段中，受損心肌細胞和細胞外基質(extracellular matrix，ECM)等成分被動釋放并上調內源性危險信號分子即損傷相關的分子模式，這些信號激活機體固有免疫系統，產生一系列炎癥因子。AMI患者的白介素(interleukin，IL)-6水平與短期不良預后相關，IL-6通過跨膜糖蛋白130受體傳遞信號，激活JAK-STAT信號通路并維持STAT3磷酸化，從而誘導受損心肌中炎癥細胞的聚集來介導心肌重構、細胞凋亡和心肌收縮力減弱[3]。在心肌梗死的實驗模型中，糖蛋白130/STAT3信號通路未受抑制的情況下將導致炎癥反應階段延長及加重，從而導致心臟破裂[4]。此外，絲裂原激活的蛋白激酶和核因子κB信號通路驅動促炎基因的表達，白細胞募集放大炎癥反應，以及使損傷相關的分子模式的產生增加，進一步釋放炎癥因子，促進細胞與組織的吞噬和分解[5]。

Hammerman等[6]在心肌梗死犬模型冠狀動脈閉塞后注射不同劑量的糖皮質激素與生理鹽水，發現6周后高劑量糖皮質激素組(50 mg/kg)犬的心肌瘢痕明顯變薄，甚至發展為室壁瘤。一項納入117例非ST段抬高型心肌梗死患者的隨機對照試驗[7]證明，在患者胸痛發作后使用托珠單抗(IL-6受體抑制劑)可將C反應蛋白(IL-6的下游標志物)水平降低50%，還降低了血運重建后的肌鈣蛋白T水平。Broch等[8]的研究發現托珠單抗能提高再灌注治療后存活心肌的挽救率，但對梗死面積無明顯影響。秋水仙堿具有強效抗炎作用，有研究[9]報道發生AMI并接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后的患者在冠心病二級預防基礎上使用低劑量秋水仙堿治療與更小的梗死面積相關。另一項大型研究[10]也報道了低劑量秋水仙堿有助于降低C反應蛋白水平(AMI后6月內C反應蛋白水平降幅>65%)及心肌梗死后的心血管事件發生率。這些研究提示，用合適的藥物去抑制炎癥反應有可能減少梗死面積且降低心臟破裂風險。

2 MMP和MMP抑制劑的平衡與心臟破裂

ECM成分在心肌梗死后各階段都起著重要作用，而MMP是其主要調節者[11]。MMP是一個由25種蛋白水解酶組成的家族，它們共同降解ECM成分，在修復階段中發揮重要作用[1]。許多研究[1]都證實MMP與冠狀動脈病變的嚴重程度、左心室內徑的進展以及AMI后的存活率存在相關性。先前的研究證實梗死區域MMP-9水平及活性的升高[12-13]與炎癥細胞浸潤的增強顯著相關[11-12]。

MMP通過趨化炎癥細胞滲入梗死灶致膠原網破壞，產生基質降解片段而影響炎癥細胞的生長及遷移，甚至可能通過影響細胞因子反應和氧化應激等生理生化過程影響心肌重構，加大心臟破裂風險[14]。MMP與MMP抑制劑的平衡至關重要。有研究[13]表明大鼠心肌梗死14 d后心肌中MMP-2與MMP-9的表達顯著升高，二者的表達在使用氯貝特(一種外源性金屬蛋白酶組織抑制物類似物)治療7 d后明顯降低，且處理組大鼠更少出現心室擴張和梗死面積擴大。有學者[12]通過對比心肌梗死患者并發心臟破裂組與對照組的心臟尸檢結果發現，心臟破裂組梗死灶MMP-9及金屬蛋白酶組織抑制物-1的總量及活性較對照組明顯升高，但心臟破裂組金屬蛋白酶組織抑制物-1含量及活性的上調不能有效抵消MMP總量及活性升高產生的作用。這些研究提示MMP抑制劑可能成為預防心臟破裂的潛在治療靶點。

在心肌梗死后修復增殖階段，MMP-9通過誘導成纖維細胞遷移及抑制膠原合成等途徑影響新瘢痕的結構；而在成熟階段，MMP-9通過增加膠原降解和影響膠原交聯促使左心室擴張和重塑[11]。MMP與MMP抑制劑的含量及活性的不平衡會引起梗死區域ECM的過度降解，加大心臟破裂風險。

3 RAS與心臟破裂

針對RAS的抑制在心肌梗死急性期的保護作用已獲得肯定。Gao等[15]報道，氯沙坦及培哚普利以劑量依賴性的方式降低了129Sv小鼠(一種心肌梗死后心臟破裂風險較高的小鼠品系)心臟破裂的發生率，且上述作用與其降血壓作用無關。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)/血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)能抑制心肌梗死后的早期脾臟中單核細胞及中性粒細胞的釋放，下調炎癥及纖維化基因的表達；不僅如此，ACEI/ARB還使MMP-2和MMP-9的活性下調，這可能是RAS抑制劑通過減少ECM降解，最終降低心臟破裂風險的潛在機制[15]。

心肌缺血時，逐漸增加的室壁應力及激活的神經體液系統引起非缺血區心肌細胞的凋亡，心室質量增加但相對室壁厚度減少[2]。心肌膠原含量與心肌拉伸強度直接相關，β2受體過表達轉基因小鼠的心肌中交聯膠原含量升高，有利于維持心肌拉伸強度，使心室破裂發生率顯著降低[16]。

Ichihara等[17]發現缺乏血管緊張素Ⅱ受體的小鼠心肌梗死區膠原沉積受到抑制，1周內死于心臟破裂的小鼠為63.6%，且室壁脆性可能與前列腺素E2的升高和膠原基質形成不足相關。前列腺素E2可能通過減少對脯氨酸的攝入，抑制膠原基因表達，降低Ⅰ型與Ⅲ型膠原的mRNA水平等方式來抑制膠原的產生。梗死區心肌膠原的丟失與交聯膠原的表達降低都將導致小鼠心臟破裂發生率顯著升高[18]。ACEI/ARB和β受體阻滯劑等藥物已被證實能改善心室重塑，在預防心臟破裂方面也有一定正向作用。

4 細胞自噬和凋亡與心臟破裂

自噬常發生在心肌細胞缺氧早期及缺血再灌注階段，好發于梗死邊界處，抑制自噬活動將導致不良心臟重構，但不受控制的自噬可導致心肌細胞進行性死亡[19]。在心肌細胞缺氧早期，自噬為心肌細胞提供對營養缺乏的代償性保護，并減輕受損線粒體的心臟毒性作用。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是細胞自噬的關鍵負調節因子，激活的AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通過抑制其活性誘導自噬，并起到保護心肌的作用[19]。

有研究[20]報道，使用mTOR抑制劑雷帕霉素治療后的左前降支結扎大鼠的心臟/身體重量比值下降，并且小鼠心肌纖維排列整齊，心肌細胞丟失較少，同時心肌梗死面積更小。與假手術組相比，心肌梗死組自噬標志物LC3-Ⅱ與自噬底物p62表達水平均升高，而雷帕霉素處理組LC3-Ⅱ表達水平升高且p62表達水平降低，提示了AMI對細胞自噬的抑制作用及自噬對心肌的保護作用。然而在缺血再灌注階段，缺氧誘導的過度自噬過程會導致心肌細胞活力下降，這可能涉及PI3K-Akt-mTOR通路[21]。國內研究[22]報道，丹參酮ⅡA可能通過下調LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，促進線粒體p63的表達，抑制線粒體自噬，并且減輕心肌梗死大鼠組織病理損傷，減少心肌梗死面積。此外，白藜蘆醇、姜黃素、小檗堿、金絲桃苷和人參提取物等天然產物也在相關研究中被報道可能通過調節自噬活動減輕心肌梗死損傷[19，23-24]。Hua等[25]給心肌梗死小鼠注射二甲雙胍治療3 d后，處理組小鼠心肌中自噬與凋亡活動明顯增多，心肌纖維化受到抑制，心臟破裂發生率為25.0%～45.2%。二甲雙胍可能通過AMPK-mTOR/PGC-1α信號通路及細胞自噬相關信號通路調節心肌細胞能量代謝狀態與細胞程序，增加心肌梗死后心臟破裂風險。

細胞凋亡是心肌梗死晚期發生進行性心肌細胞丟失和室腔擴張的重要機制。細胞凋亡過程會激活胱天蛋白酶(caspase)，Wang等[26]發現caspase-3表達量在小鼠冠狀動脈結扎后第1周開始持續性增加，并在第2周達到最高水平。Baldi等[27]在AMI后60 d的人體尸檢中發現大量梗死灶細胞凋亡，且梗死部位近端與遠端細胞凋亡率為25.4%：0.7%。Abbate等[28]的研究也表明，超過50%的AMI患者存在梗死周圍存活心肌細胞的缺血，這可能與細胞凋亡增加有關。需注意的是，除了心肌細胞的凋亡，梗死區非心肌細胞如單核細胞、間質細胞和成纖維細胞等也發生大量凋亡，心肌梗死后第1天和第7天，梗死邊緣區非心肌細胞的凋亡百分比高于心肌細胞[29]。

內質網應激可引發心肌細胞凋亡和纖維化，最終導致心臟破裂及重構[30]。公威等[31]報道，小鼠心肌梗死早期缺氧將激活內質網應激反應，通過IRE1α和JUK等通路激活炎性反應，啟動由CHOP誘導的細胞凋亡通路，參與心臟破裂的發生。Luo等[30]報道內質網應激的經典抑制劑——4-苯基丁酸可顯著抑制心肌細胞凋亡，改善心肌梗死后的心功能。這些研究提示細胞自噬及凋亡與炎癥反應、細胞能量代謝之間存在一定聯系，其過程的調節或許也是潛在的治療靶點。

5 細胞內鈣穩態和線粒體穩態與心臟破裂

心肌梗死后，延遲的再灌注治療或再灌注損傷則可能與破裂風險增加相關。有文獻[32-33]報道心肌細胞內鈣穩態和線粒體穩態失調諸如細胞內鈣超載、鈣酶系統激活、氧化應激以及線粒體膜通道孔的異常開放等因素可能通過對心肌造成缺血再灌注損傷的方式在心臟破裂的過程中發揮重要作用。

利拉魯肽是一種新型胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，可能通過抑制鈣超載和氧化應激以及調節Homer1蛋白表達維持鈣穩態等機制保護心肌細胞免受缺血再灌注損傷[34-35]。Cui等[34]的細胞實驗表明一定劑量的利拉魯肽能維持細胞內鈣穩態，減少缺氧/復氧的條件下H9c2心肌細胞的死亡。一項納入96例ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的隨機臨床試驗[35]報道利拉魯肽能減少STEMI患者的心肌梗死面積。其他胰高血糖素樣肽-1受體激動劑及二肽基肽酶4抑制劑(西格列汀和維格列汀等)也在相關研究[36]中顯示可限制心肌梗死的面積。

環孢菌素可抑制細胞程序性死亡中線粒體通透性轉換孔的開放，有學者[37]在一項58例STEMI患者接受PCI前靜脈注射環孢菌素或生理鹽水的臨床隨機對照試驗中發現，環孢菌素組術后肌酸激酶水平明顯降低，5 d后磁共振成像結果顯示梗死心肌面積更小。然而，隨后一項納入970例患者的隨機臨床試驗[38]顯示，AMI患者進行PCI前予以環孢菌素不能降低患者術后肌酸激酶峰值水平以及1年內死亡率。此外，有研究[39]報道肼苯噠嗪(肼屈嗪)通過抑制線粒體動力相關蛋白1介導的線粒體裂變來保護心臟免受缺血再灌注損傷，從而減少心肌梗死面積，進而降低心臟破裂的風險。

6 血小板活化和冠狀動脈微循環障礙與心臟破裂

心肌梗死后血小板活性增強，可觀察到體循環中血小板體積增大和活化血小板(P選擇素陽性)比例升高以及血小板-白細胞聚集體形成。活化的血小板募集中性粒細胞并放大炎癥反應，釋放多種核苷酸、神經遞質和蛋白質參與血小板聚集與凝血過程，參與心臟破裂[40-41]。左心室血栓的形成與血小板活化相關。心肌壁間血栓以及鄰近梗死區心肌纖維斷端的形成，是心臟破裂小鼠中的一個顯著的病理學特征，具體發生過程尚不清楚[40]。Du等[42]的研究顯示，在發生破裂的129Sv小鼠心臟切片中，心肌壁間血栓檢出率為82%，同時存在心肌壁間血栓及左心室血栓的129Sv小鼠比例為79%(包括未破裂心臟)。抗血小板治療如使用氯吡格雷和替格瑞洛等P2Y12受體抑制劑可能減小心臟破裂風險[40]。

心肌缺血缺氧時，由細胞活性氧過度產生和積累引起的氧化應激、血小板聚集與黏附以及炎癥反應等誘導內皮細胞及心肌細胞腫脹，毛細血管血流減少，內皮下膠原暴露并與組織因子共同激活凝血系統，形成冠狀動脈微血栓，再灌注時微血栓脫落加重內皮損傷及破壞鈣黏蛋白的活性，導致心肌內出血，并進一步誘發微血管痙攣，紅細胞溢出并溶解產生細胞毒性及促炎作用，導致梗死面積進一步擴大，這種現象被稱為“梗死浪潮”，可能是心臟破裂發生的重要機制[41，43]。

Becker等[44]報道，局部心肌出血增加可能是AMI患者使用藥物溶栓治療后的心臟破裂風險增高的原因。一項納入70例患者的前瞻性試驗[43]中，急診行PCI后的STEMI患者由心臟磁共振檢查結果分為心肌出血組(70%)與無心肌出血組，前一組患者梗死面積更大以及透壁性更高(P<0.001)，肌鈣蛋白水平也更高(P<0.01)。再灌注治療后的心肌內出血使梗死面積增加80%，幾乎抵消了最初的心肌挽救效果，通過靶向血管內皮生長因子、血管生成素、MMP等維持血管內膜穩定相關蛋白的治療可減少心肌內出血。STEMI患者在接受PCI后使用替格瑞洛或普拉格雷的抗血小板治療與更低的心肌內出血率相關[45]。

發展旨在保護微血管系統、調整再灌注建立方式的治療方案如低溫治療、遠程缺血調節(在遠離缺血器官處誘導無壞死的間歇性缺血)、以腺苷或腺苷激酶為靶點的藥理學調節等治療策略[46-48]有望通過限制梗死區面積和減少心肌再灌注損傷，從而降低心臟破裂的風險。

7 總結與展望

心臟破裂涉及的機制眾多，除上述因素外，其他如蛋白酶激活受體4缺失[49]、去整合素金屬蛋白酶15缺失[18]以及心肌能量代謝紊亂[50]等因素也被提及。再灌注治療時代，心臟破裂發生率下降，但未能完全阻止其發生，且病死率仍很高。深入研究其機制，探索可能的藥物作用靶點以及前瞻性的應用，具有積極的臨床價值。