心臟淀粉樣變性臨床研究進(jìn)展

杜明亮 鄭曉群

(大連市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 大連 116032)

心臟淀粉樣變性(cardiac amyloidosis，CA)曾被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)疾病，但最近的數(shù)據(jù)表明，CA是被低估的一種常見(jiàn)疾病，隨著心臟影像學(xué)、診斷策略和治療方面的提高，該疾病越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注[1-2]。CA是一種多器官疾病，表現(xiàn)為不同程度的非特異性癥狀，因此常被漏診或誤診。目前研究[3]表明早期確診可極大地延緩進(jìn)程和改善預(yù)后，因此對(duì)該疾病早期確診具有重要的意義。

1 CA的分類(lèi)

CA的特征是在剛果紅染色后的交叉偏振光下心臟內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白在細(xì)胞外沉積，其組織學(xué)特征為蘋(píng)果綠色雙折射(如圖1[4])。雖然已知有30多種蛋白質(zhì)能在體內(nèi)作為淀粉樣蛋白聚集，但只有9種淀粉樣蛋白在心肌中積累，導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟疾病[5]。目前CA主要分為三種類(lèi)型：免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性(immunoglobulin light chain amyloidosis，AL)、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(transthyretin amyloidosis，ATTR)和野生型轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性(wild-type transthyretin amyloidosis，wt-ATTR)[6]。

圖1 CA組織活檢的特征

1.1 AL

AL以前被稱(chēng)為原發(fā)性淀粉樣變，繼發(fā)于漿細(xì)胞的功能失調(diào)，導(dǎo)致免疫球蛋白輕鏈過(guò)度產(chǎn)生，并伴隨其在細(xì)胞外組織的錯(cuò)誤折疊和沉積，這種錯(cuò)誤折疊的免疫球蛋白可累及所有系統(tǒng)，如軟組織(腕管綜合征、肌肉假性肥大、肱二頭肌肌腱斷裂)、腎臟(腎病綜合征)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等[7]。輕鏈的直接毒性(導(dǎo)致溶酶體功能障礙和活性氧形成)在AL的病理生理中起著重要作用，產(chǎn)生的自由輕鏈可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生溶酶體功能障礙、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和自噬功能失調(diào)，盡管死亡率很高，但早期診斷和治療仍可極大地改善患者預(yù)后[8]。

1.2 ATTR

甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transthyretin，TTR)是一種分子量為55 000的蛋白質(zhì)，主要在肝臟合成[9]。ATTR是由于肝源性的前體TTR錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致，淀粉樣纖維的形成需四聚體解離成交替折疊的二聚體和單體，然后聚集成不溶性的纖維。ATTR具有潛在的突變性質(zhì)，目前已知有超過(guò)100個(gè)不同的突變基因，從心臟的角度看，具有重要意義的是在122位纈氨酸到異亮氨酸的突變[10-11]，ATTR主要改變是周?chē)窠?jīng)和自主神經(jīng)的病變。

1.3 wt-ATTR

最近一些尸檢研究表明ATTR也會(huì)發(fā)生無(wú)TTR基因突變，其原纖維聚集體由天然的TTR(野生型)分子組成(即wt-ATTR)。其最初的臨床表現(xiàn)包括腕管綜合征(特別是雙側(cè))和椎管狹窄，這些癥狀要早于心臟的并發(fā)癥，wt-ATTR是老年人(特別是60歲以上的男性)心力衰竭的一種未被充分認(rèn)識(shí)的病因，占射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭的5%～15%，其特征是進(jìn)行性心力衰竭、房性和室性心律失常、傳導(dǎo)障礙等，如不及時(shí)治療，中位生存期約為3.6年[2，12]。CA常見(jiàn)亞型的人口特征見(jiàn)表1[13]。

表1 CA常見(jiàn)亞型的人口特征

2 CA的臨床表現(xiàn)特征及相關(guān)輔助檢查

2.1 臨床表現(xiàn)特征

AL：大多數(shù)患者最初表現(xiàn)為疲勞、體重減輕和水腫等非特異性癥狀，然后發(fā)展為系統(tǒng)性的癥狀，在所涉及的器官系統(tǒng)中，腎臟和心臟似乎是最常被累及的[13]。AL很少在無(wú)癥狀時(shí)被確診，在早期階段，患者通常表現(xiàn)為勞力性的呼吸困難，隨著輕鏈的沉積導(dǎo)致心臟舒張功能障礙，發(fā)展為限制型心肌病的特征，表現(xiàn)為疲憊、呼吸困難、下肢水腫、腹水、胸腔積液和二尖瓣或三尖瓣雜音，75%的死亡是因?yàn)樾牧λソ吆托穆墒С14]。

ATTR及 wt-ATTR：ATTR已被發(fā)現(xiàn)有影響周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、眼睛和心臟的傾向，而wt-ATTR主要沉積在心臟，并累及一些周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)[15]。ATTR癥狀可能數(shù)年后才出現(xiàn)，33%的患者在心臟受累前5～10年會(huì)出現(xiàn)某些特殊情況，如腕管綜合征。與AL一樣，心臟受累的患者表現(xiàn)出限制型心肌病。在早期，它表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭和進(jìn)行性右心衰竭。如不及時(shí)治療，這可能會(huì)導(dǎo)致射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭[16]。

2.2 相關(guān)的生化檢查

結(jié)合血清、尿液免疫和游離輕鏈的分析可識(shí)別99%的AL患者，單獨(dú)的血清或尿液電泳可能不敏感，不應(yīng)單獨(dú)用于排除AL[17]。AL通常與其他克隆性輕鏈疾病共存，如多發(fā)性骨髓瘤和B細(xì)胞淋巴瘤等。在大多數(shù)AL患者中，漿細(xì)胞占骨髓細(xì)胞數(shù)量的25%，雖然AL可在無(wú)相關(guān)疾病的情況下(如多發(fā)性骨髓瘤)進(jìn)行診斷，但約10%的多發(fā)性骨髓瘤患者可發(fā)展為AL[18]。N末端腦鈉肽前體在CA患者中普遍升高，AL明顯高于ATTR。肌鈣蛋白T或肌鈣蛋白I或二者可長(zhǎng)期升高，可能與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙相關(guān)，因此當(dāng)遇到心室壁增厚和心力衰竭的患者，在肌鈣蛋白值升高(除外急性冠狀動(dòng)脈綜合征)的情況下，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮到CA[19]。

2.3 心電圖特征

CA的典型心電圖表現(xiàn)包括肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波群低電壓和胸導(dǎo)聯(lián)假性心肌梗死，約45%的患者會(huì)出現(xiàn)[20](如圖2)，盡管wt-ATTR有更嚴(yán)重程度的心肌浸潤(rùn)，但只有約25%的患者存在低電壓[21]。淀粉樣蛋白浸潤(rùn)到心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)會(huì)導(dǎo)致心臟電生理功能紊亂，最常見(jiàn)的是心房顫動(dòng)。近來(lái)隨著研究的進(jìn)展，CA導(dǎo)致的房室結(jié)疾病和室性心律失常也逐漸被認(rèn)知[22]。

圖2 肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓及心前區(qū)R波遞增不良

2.4 超聲心動(dòng)圖的特征

心臟超聲因?yàn)槠洳僮鞅憷约盁o(wú)輻射，被廣泛應(yīng)用于CA的診斷，其特征如下：(1)CA在超聲檢查中常表現(xiàn)為限制型心肌病，伴有相應(yīng)的雙心房擴(kuò)大、舒張功能不全和左心室壁增厚，在心肌間通常有顆粒性的強(qiáng)回聲[3]；(2)左心室腔大小一般正常；(3)在二維斑點(diǎn)回聲中“心尖保留”模式已被認(rèn)為是CA的特異性改變，可區(qū)別于其他肥厚型的心臟疾病，縱向應(yīng)變的規(guī)律是心臟基底段和中間段區(qū)域較心尖區(qū)域減小，而心尖區(qū)域的縱向應(yīng)變相對(duì)保持不變[23]；(4)室間隔厚度增加；(5)二尖瓣、三尖瓣瓣膜增厚，通常有輕度瓣膜反流；(6)50%的患者會(huì)有少量的心包積液[3]。如圖3。

圖3 可見(jiàn)心肌間顆粒性的強(qiáng)回聲及“心尖保留”

2.5 心臟磁共振的特征

與超聲心動(dòng)圖相比，心臟磁共振的優(yōu)點(diǎn)是準(zhǔn)確性更高，特別是對(duì)于超聲檢查不佳的患者，肌小梁和乳頭肌的成像更好。CA患者由于心肌間質(zhì)體積的增加，導(dǎo)致心臟磁共振中常用的細(xì)胞外含釓造影劑的分布體積相應(yīng)增加，心臟磁共振可準(zhǔn)確地測(cè)量左心室及右心室壁厚度以及早期發(fā)現(xiàn)雙心房增大及少量的心包積液。心臟磁共振可對(duì)不同的心肌組織顯示出不同的模式，而CA患者常出現(xiàn)心內(nèi)膜跨壁心肌延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement，LGE)或更典型彌漫性環(huán)狀的LGE，較少出現(xiàn)整體不均勻LGE或很少出現(xiàn)彌漫性L(fǎng)GE，稱(chēng)為“斑片狀LGE”[23](圖4)。

圖4 心臟磁共振可見(jiàn)心內(nèi)膜彌漫性L(fǎng)GE，累及右心室和左心房

2.6 核素顯像

近年來(lái)隨著對(duì)CA的認(rèn)識(shí)以及核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，骨源性放射性示蹤劑99mTc-焦磷酸鹽已用于診斷CA，其確切的機(jī)制還不完全清楚，可能與淀粉樣蛋白微鈣化有關(guān)[24-25]。基于心臟和骨的放射性示蹤劑攝取的定量分析，以0～3的分級(jí)量表示(圖5)[26]，有助于區(qū)分不同類(lèi)型的CA，大多數(shù)AL患者分級(jí)較低(0～2級(jí))，而ATTR患者分級(jí)較高(2～3級(jí))。如果心臟攝取結(jié)果為2級(jí)或3級(jí)，則可診斷為ATTR，需進(jìn)一步行基因檢測(cè)以區(qū)分ATTR和wt-ATTR。在心臟攝取為1級(jí)的情況下，需行組織活檢以明確是否有淀粉樣物質(zhì)沉積[26]。

注:0級(jí)為無(wú)示蹤劑心肌攝取和正常骨攝取,1級(jí)為心肌攝取程度低于骨水平,2級(jí)為心肌和骨攝取相似,3級(jí)為心肌攝取大于骨且骨攝取減少或缺失。

3 CA的治療

3.1 AL的治療

AL治療的重點(diǎn)是針對(duì)克隆性B細(xì)胞分泌的淀粉樣物質(zhì)形成的免疫球蛋白輕鏈的化療，以減少淀粉樣物質(zhì)的產(chǎn)生，最終清除沉積在細(xì)胞間質(zhì)的淀粉樣物質(zhì)。多年來(lái)，AL的一線(xiàn)治療方法是烷基化劑，如美法倫和環(huán)磷酰胺聯(lián)合類(lèi)固醇(地塞米松)的治療方案，如美法倫-地塞米松或環(huán)磷酰胺-地塞米松。硼替佐米的發(fā)現(xiàn)對(duì)治療CA具有革命性的意義。有研究[29]顯示在接受硼替佐米、美法倫和地塞米松治療的患者中，有42%獲得完全應(yīng)答，而未接受硼替佐米治療的患者為19%[27]。免疫調(diào)節(jié)劑包括沙利度胺、來(lái)那度胺和波馬利度胺，在難治性AL中顯示出顯著的作用。在一些研究中，使用免疫調(diào)節(jié)藥物治療的總緩解率為50%～70%。使用這些藥物治療可產(chǎn)生顯著不良事件。2017年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究[28-29]顯示，50例未接受治療的患者接受來(lái)那度胺、美法倫和地塞米松，結(jié)果顯示總緩解率為48%，但具有顯著的血液和心臟毒性。在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心，強(qiáng)化治療和自體干細(xì)胞移植獲得相似的治療效果，然而，自體干細(xì)胞移植仍局限于那些不是晚期CA的患者[30]。

3.2 ATTR的治療

ATTR的特異性治療主要是作用于從合成到沉積的不同水平的TTR：(1)肝細(xì)胞翻譯水平阻斷TTR合成：可將TTR的信使RNA作為靶點(diǎn)，并阻止其翻譯繼而減少肝細(xì)胞合成TTR，血漿中TTR持續(xù)降低，通過(guò)減少TTR在心臟和神經(jīng)中的解離沉積來(lái)減少或阻止淀粉樣蛋白的沉積[31]。(2)穩(wěn)定TTR四聚體并且抑制其淀粉樣變的速率：TTR四聚體具有兩個(gè)甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)與之結(jié)合后其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易分離。四聚體的解離是形成ATTR淀粉纖維的關(guān)鍵，因此可通過(guò)藥物阻斷甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)從而減少其解離。目前已發(fā)現(xiàn)一些藥物可穩(wěn)定TTR的四聚體，包括雙氟尼薩爾、塔法米地和托爾卡彭等[32]。(3)破壞并清除TTR淀粉樣纖維：即使阻斷TTR合成或穩(wěn)定四聚體的治療可能有效地防止淀粉樣物質(zhì)進(jìn)一步沉積，但殘留的淀粉樣蛋白沉積仍持續(xù)地影響器官功能。需指出的是，ATTR最重要的治療方式是肝移植，肝移植可從血液中消除突變的TTR。在2015年一項(xiàng)關(guān)于125例ATTR患者肝移植的研究[27]中，顯示出肝移植有良好的長(zhǎng)期效果，且延長(zhǎng)了患者的生存期，20年生存率為55.3%。

3.3 wt-ATTR的治療

如果患者年輕，可考慮心臟移植，因?yàn)榇朔N類(lèi)型淀粉樣變通常引起孤立性心臟病，而且病程緩慢。其余治療與ATTR相似，由于此類(lèi)患者無(wú)神經(jīng)病變的癥狀，因此一些應(yīng)用于心臟的藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和β受體阻滯劑，通常可應(yīng)用在合并心肌梗死或高血壓的患者中。

4 結(jié)論

CA是一種較為常見(jiàn)的疾病，近來(lái)隨著心血管成像技術(shù)的改進(jìn)以及臨床醫(yī)師對(duì)此疾病認(rèn)識(shí)的提高，其診斷率有所上升。隨著改善患者預(yù)后新療法的出現(xiàn)，早期診斷顯得至關(guān)重要。本文討論了CA的臨床表現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查以及組織活檢在此疾病中的特點(diǎn)，旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)。