膽固醇酯轉移蛋白抑制劑在動脈粥樣硬化性心血管疾病治療中的研究進展

朱潔 高奮 薛拴勤 陳麗君

(1.山西醫科大學，山西 太原 030000； 2.山西醫科大學第二醫院心內科，山西 太原 030000)

隨著經濟的發展，居民不健康的生活方式日益突出，心血管疾病危險因素對居民健康的影響更加顯著，心血管疾病仍是世界上主要的死亡原因[1-2]。血脂異常是引發心血管疾病的重要危險因素，其中關鍵的是總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高以及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低。目前他汀類藥物降低LDL-C水平是治療動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的主要方式之一。然而，在服用他汀類藥物的人群中高甘油三酯和低HDL-C仍普遍存在[3]，且臨床發現一些患者服用他汀類藥物后出現肝功能損害和血糖升高等不良反應。

膽固醇酯轉移蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)有助于將膽固醇酯從高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)轉運到低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)。CETP抑制劑通過阻止HDL轉化為其他脂蛋白來維持HDL-C高水平，因此被認為是治療高脂血癥及其合并癥的良好靶點[4]。多年來，一些CETP抑制劑的研究因其療效或副作用而中斷，但各公司從未停止對其研究。現就CETP抑制劑在治療ASCVD中的現狀和前景做一綜述。

1 CETP抑制劑的作用機制

HDL可通過多種機制發揮抗動脈粥樣硬化作用，如促進內皮修復、抗血栓、抗炎及參與膽固醇逆轉運等[5]。CETP是一種由肝臟分泌的親脂性糖蛋白，在脂蛋白代謝中起關鍵作用，介導脂蛋白之間甘油三酯和膽固醇酯的轉移，并將膽固醇酯從HDL轉運到LDL和VLDL，從而促進膽固醇酯的沉積，促進動脈粥樣硬化斑塊中泡沫細胞的形成。CETP具有致動脈粥樣硬化作用，通過降低HDL水平和升高LDL水平而導致心血管疾病。因此，當CETP活性降低時，HDL水平升高且動脈粥樣硬化的風險降低[5-7]。CETP抑制劑正是通過阻斷膽固醇酯的轉移而發揮抗動脈粥樣硬化作用[8]。

2 CETP抑制劑的臨床研究現狀和進展

2.1 torcetrapib

torcetrapib為第一種進入臨床試驗的CETP抑制劑，經過ILLUMINATE和ILLUSTRATE試驗等驗證得出，torcetrapib雖然使HDL-C水平升高72.1%(從1.26 mmol/L到2.14 mmol/L)(P<0.001)，LDL-C水平降低24.9%(從2.06 mmol/L到1.50 mmol/L)(P<0.001)，但其導致心血管事件風險增加和全因死亡率升高，故該試驗由于收縮壓和醛固酮水平升高等諸多不良反應于2006年12月提前終止。后期Barter等[9]和Williams等[10]通過應用蛋白質組學提供了torcetrapib有害生物效應的有力證據，并解釋了其潛在的機制。

2.2 dalcetrapib

dalcetrapib是一種影響膽固醇酯異型轉移，不影響LDL-C水平或載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)B的CETP抑制劑。瑞士羅氏公司經過一系列Ⅱ期、Ⅲ期研究和dal-OUTCOMES研究得出結論，dalcetrapib雖顯著升高HDL-C水平，但對冠心病、心肌梗死、缺血性卒中和不穩定型心絞痛的死亡率無顯著影響，因此在平均治療期31個月后停止了研究[11]。

然而，dal-OUTCOMES試驗得出dalcetrapib對復合心血管疾病死亡的影響受腺苷酸環化酶9(adenylyl cyclase 9，ADCY9)基因多態性的影響，即在ADCY9基因rs1967309位點AA基因型攜帶者中，dalcetrapib可減少心血管不良事件的發生，對AG雜合子攜帶者無影響，但可使GG攜帶者心血管風險增加。目前仍在進行的dal-GenE試驗，用于探索dalcetrapib能否使ADCY9基因rs1967309的AA基因型患者這種精準人群受益，將CETP抑制劑引領至精準醫學領域[12-13]。同時，Schwartz等[14]通過比較dalcetrapib或安慰劑治療對近期急性冠狀動脈綜合征患者發生糖尿病的影響分析得出結論，dalcetrapib可能是一種耐受性良好的藥物，可預防或延緩糖尿病高危患者的糖尿病發作。

2.3 evacetrapib

evacetrapib是一種比dalcetrapib更有效的CETP抑制劑，與其他抑制劑相同，也進行了多次臨床試驗。第一階段和第二階段臨床試驗證明其可升高HDL-C水平和降低LDL-C水平，對電解質、血壓、醛固酮水平或心電圖變化的影響較小[15]。后續開展的第三階段臨床試驗(ACCELERATE試驗)得出結論，盡管evacetrapib能有效抑制CETP，導致HDL-C水平較基線升高125%，膽固醇流出能力升高35%，LDL-C水平下降33%。但使用evacetrapib治療未能降低因心血管原因、心肌梗死、卒中和冠狀動脈血運重建而死亡或因不穩定型心絞痛而住院的風險，這意味著它對心血管結局無益處，故而宣告試驗終止[16-17]。

后期Menon等[18]對ACCELERATE試驗進行了預先指定分析研究，比較隨機接受evacetrapib或安慰劑治療的糖尿病患者的主要副作用以及新發糖尿病的發生率，研究表明evacetrapib治療雖升高糖尿病患者HDL-C水平并降低LDL-C水平，但在大部分接受治療的糖尿病患者中未發現臨床益處，再次說明evacetrapib對心血管結局缺乏臨床益處。然而最近有學者[19]進行隨機對照試驗薈萃分析得出，evacetrapib可顯著升高HDL-C和ApoA1水平，降低LDL-C和ApoB水平，對于高膽固醇血癥控制不充分和高心血管事件風險的患者有良好預后。

2.4 anacetrapib

anacetrapib(MK-0859)也是一種有效的CETP抑制劑。此前DEFINE試驗得出結論，anacetrapib可使HDL-C水平升高138.1%，LDL-C水平降低39.8%。后續研究[20-21]表明，anacetrapib治療保持HDL-C水平升高，而對肝酶、電解質或血壓無影響。隨后，在REVEAL試驗[22]中，將ASCVD患者的強化他汀類藥物治療中加入anacetrapib，與安慰劑組相比，心血管疾病發作、心血管疾病死亡和冠狀動脈血運重建的風險等主要冠狀動脈不良事件的發生率顯著降低。另外，anacetrapib可能具有其他的心血管保護作用，如降低脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]和新發糖尿病的風險，改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性，減少血栓形成等，均可能有助于減少心血管不良事件[22-23]。事實上，默克公司因效益不佳已于2017年10月停止了對anacetrapib的研發，并宣布不再提交該藥品的監管審批申請。

然而，REVEAL試驗的延長隨訪顯示，anacetrapib對主要冠狀動脈不良事件的有益作用隨著隨訪時間的延長而增加，并且對非血管死亡率或發病率無不良影響。因此，調血脂藥對臨床療效影響的隨機試驗可能需延長治療和隨訪時間，避免低估治療效果[24]。

MK-8262是一種可作為anacetrapib后備的CETP抑制劑，已在健康志愿者中進行了隨機、安慰劑對照和雙盲的Ⅰ期臨床試驗，以確定單劑量口服MK-8262(1、3、6、12、24、45、90 mg)在人體內的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學。對MK-8262單次遞增劑量的臨床研究表明，該藥物在非常低的劑量下安全且完全有效，在1 mg或以下完全抑制了CETP。因此，MK-8262對于CETP的抑制作用和安全性顯示出明顯降低心血管事件風險的潛力[25]。

2.5 obicetrapib

obicetrapib(TA-8995或AMG 899)是最新開發的CETP抑制劑，在健康受試者的Ⅰ期試驗中，obicetrapib導致HDL-C和ApoA1水平顯著升高，LDL-C和ApoB水平顯著降低。眾所周知，高Lp(a)被認為是一個獨立的心血管危險因素，具有致動脈粥樣硬化、促血栓形成和促炎等作用[26]。Ⅰ期試驗[27]發現obicetrapib似乎有降低Lp(a)水平的潛力。在輕度血脂異常患者的Ⅱ期研究中，不同劑量的obicetrapib無論作為單一療法還是與他汀類藥物聯用，都能有效升高HDL-C水平及降低LDL-C、ApoB、Lp(a)和非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C)水平，還可明顯升高血漿ApoA1水平并促進膽固醇流出。同時obicetrapib對血清醛固酮、唾液皮質醇、C反應蛋白或內皮素-1等無明顯影響，還可顯著降低心血管風險[28]。

在2021年美國心臟協會科學年會上，Stephen Nicholls教授報告了荷蘭創新藥開發公司開發的obicetrapib的一項Ⅱb期臨床試驗結果：obicetrapib 10 mg/d可使HDL水平升高165%，ApoA1水平升高48%，LDL-C水平降低51%，ApoB水平降低30%，non-HDL-C水平降低44%，Lp(a)水平降低56%，甘油三酯水平降低11%。且該藥耐受性好，無升高血壓的副作用，主要心血管不良事件發生率無升高。因此，該公司目前已啟動obicetrapib的Ⅲ期臨床研究(BROADWAY試驗)。

2.6 CKD-519和DRL-17822

CKD-519也是一種正在開發的用于治療血脂異常的有效的CETP抑制劑。在健康受試者參與的隨機、雙盲、安慰劑對照、單次劑量遞增的試驗條件下，研究人員發現單劑量CKD-519(25～400 mg)能顯著升高HDL-C水平而未引起嚴重不良事件[29]。盡管CKD-519顯示出強烈的CETP抑制作用，但CKD-519的暴露量因食物和劑量的不同有很大差異。后期研究[30]通過建立CKD-519的藥代動力學和藥效學模型，在兩周標準膳食的健康受試者中服用CKD-519來預測CKD-519達到HDL-C和LDL-C目標水平的適當劑量。結果得出CKD-519在200～400 mg時，HDL-C和LDL-C水平與基線相比變化40%，推薦用于血脂異常患者的概念驗證研究。

雷迪博士實驗室(DRL)研發的DRL-17822是一種高效的強親脂性CETP抑制劑，正在臨床開發中，在健康志愿者多劑量研究中，DRL-17822可升高HDL-C水平、降低LDL-C水平[31]。然而在Ⅰ期試驗中，受試者同樣口服納米晶體制劑型DRL-17822，夜間禁食后口服與標準的高脂肪或歐式早餐后口服相比，藥物暴露有巨大差異，即DRL-17822口服吸收受食物攝入的影響。故研究者們通過建立群體藥代動力學模型探索食物和配方對DRL-17822口服吸收的影響。受試者在夜間禁食或低脂、歐式或高脂早餐后，口服兩種不同的藥物制劑(納米晶體制劑和無定形固體分散體制劑)，得出食物和口服藥物制劑之間相互作用對吸收產生的影響，以及與納米晶體制劑相比，食物對無定形固體分散體制劑生物利用度影響較小[32]等結論。該模型可作為患者藥代動力學模型或藥代動力學-藥效學群體模型的起點。此外，使用該模型還可指導未來臨床試驗的設計[33]。

3 CETP抑制劑的現有局限及應用展望

CETP抑制劑雖在升高HDL-C水平及降低LDL-C水平上效果顯著，但同樣具有不利影響。由于血壓和醛固酮水平升高以及內皮功能受損等脫靶效應增加了死亡的風險，torcetrapib被停用。dalcetrapib對HDL-C和LDL-C的作用相對于其他CETP抑制劑較小，對心血管不良事件無益[11]。盡管evacetrapib是一種比dalcetrapib更有效的CETP抑制劑，并使HDL-C和LDL-C水平發生明顯變化，但因未觀察到對心血管不良事件的有益影響而終止試驗[17]。anacetrapib使HDL-C水平升高近1倍，顯著降低了non-HDL-C和LDL-C水平，減少了主要心血管不良事件。但由于anacetrapib的親脂性使得藥物長期積聚在脂肪組織中，即使在停止治療數年后也無法完全清除，最終沒有尋求批準[34]。從中分析CETP抑制劑失敗的可能原因：一方面可能是HDL粒子具有由各種亞型組成的復雜結構，這些亞型的特征各不相同。HDL亞型與冠心病風險的關聯不同，有些亞型與低風險相關，有些可能無關或與高風險相關[35]。因此CETP抑制劑具有廣泛的靶點，可能對心血管不良事件無益處，甚至產生不良影響。另一方面，專家指出CETP抑制劑和ADCY9基因型的相互作用機制尚不清楚，對特定基因型患者的治療仍需大量試驗確定機制及有效性[36]。

盡管多種CETP抑制劑的臨床開發項目結果令人失望，但后續專家分析及研究可能會確定CETP抑制劑未來的發展方向。(1)HDL亞型多樣且特征各不相同，一旦研究人員確定哪種HDL顆粒亞型會影響心血管疾病的發展，治療方法就會得到改進。因此，需進一步研究來確定哪種類型的HDL在CETP抑制劑的作用下升高，以降低心血管疾病的風險[6]。(2)盡管此前藥物的臨床毒性或對心血管不良事件無益背后的具體機制仍不確定，對這些進展所產生的所有數據仔細分析，加上基因組分析的新洞察，表明未來無毒性CETP抑制劑的開發仍有利于心血管疾病患者。故現仍需大量研究探索CETP抑制劑抗動脈粥樣硬化的具體機制，通過機制研究開發更有效的調血脂藥。(3)前期臨床試驗分析認為CETP抑制劑可能使特定基因型患者心血管不良事件減少，因此未來CETP抑制劑有可能轉向精準醫學，探索出基于遺傳背景的有前途的ASCVD精準治療藥物。(4)仍在研發中的CETP抑制劑obicetrapib顯示出強有力的調脂作用，減少心血管不良事件的發生并可能成為ASCVD預防的新靶點，因此可期待后續臨床試驗結果，為他汀類藥物不耐受患者開發替代治療藥物。

4 小結

綜上所述，CETP抑制劑不僅能升高HDL-C水平和降低LDL-C水平，還可降低Lp(a)水平，降低新發糖尿病的風險，減少心血管不良事件的發生(表1)。目前需進一步研究HDL的結構和功能等來改進CETP抑制劑，同時繼續探索其在精準醫學的發展，從而使CETP抑制劑成為ASCVD單藥治療及聯合治療的新型調血脂藥，徹底改寫CETP抑制劑的發展進程。

表1 CETP抑制劑種類及相關研究