經導管主動脈瓣植入術術后抗栓治療的研究進展

段振婭 吳永健

(北京協和醫學院 國家心血管病中心 中國醫學科學院阜外醫院心內科，北京 100037)

經導管主動脈瓣植入術(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)是治療癥狀性重度主動脈瓣狹窄患者的重要治療手段之一，現已成為外科手術禁忌、中高危患者的指南推薦治療方式，并已逐漸推廣至低危患者人群中[1-6]。另外，2021年ESC瓣膜病指南[7]推薦對于不能接受外科手術的主動脈瓣關閉不全患者，可在手術經驗豐富的醫院經過評估后接受TAVI治療。但受限于目前的臨床數據，國際上TAVI圍手術期及手術后的最佳抗栓治療方案尚未統一。TAVI患者多為老齡患者，合并癥多，病情較為復雜，另外由于目前研究證據的不足，如何為接受TAVI的患者制定最佳抗栓策略，如何平衡好卒中與出血的風險，是目前研究領域中討論的熱點。現就TAVI后抗栓治療的相關熱點板塊的研究進展進行綜述。

1 血栓栓塞和出血事件

血栓栓塞和出血是TAVI常見的并發癥，接受TAVI治療的多是年齡較大、有外科禁忌或是中高危癥狀性主動脈瓣重度狹窄的患者，且常合并冠狀動脈疾病、心房顫動(房顫)等，因此血栓栓塞事件發生的風險升高，而常規予以抗血小板治療或抗凝治療也會增加其出血的風險[8-9]。PARTNER 2A研究指出，外科手術中危風險的患者中，TAVI后30 d腦血管缺血事件發生率約為5%，主要出血事件發生率為10%～12%[10]。PARTNER 3研究中手術低風險重度主動脈瓣狹窄患者TAVI后隨訪1年和2年，卒中的發生率分別為3.3%和3.6%[11]。2016年美國胸科醫師學會/美國心臟病學會經導管瓣膜病治療注冊研究年度報告[12]指出，在接受TAVI的54 782例患者中，術后30 d大出血、致命性出血和卒中的發生率分別為4.3%、4.1%和2.1%。GALILEO研究[13]、Nijenhuis等[14]和Brouwer等[15]研究發現，行TAVI患者在圍手術期和術后早期出現腦血管缺血事件較為常見，可能是由于血栓、瓣膜組織和異物的脫落所致。行TAVI患者合并冠狀動脈疾病較為常見，但圍手術期期間心肌梗死很少發生(發生率為1%～3%)。危及生命和致殘性出血事件通常發生在術后第1年內，發生率為3%～11%。其中，約50%的出血事件與手術操作相關，可通過CT對入徑進行評估，采用超聲引導穿刺、小口徑導管和薄型縫合閉合裝置等操作，可減少出血事件的發生[15]。

2 抗血小板治療

目前臨床數據表明，對于接受TAVI治療的患者，雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)相比單獨抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)并不能得到額外的獲益。一項納入了兩項小型隨機臨床試驗和兩項觀察研究(n=672)的薈萃分析指出，TAVI治療后DAPT相比SAPT在術后30 d的凈不良臨床事件無顯著差異，而DAPT組出血發生率更高[16]。Mangieri等[17]的研究表明，與SAPT(n=108)相比，DAPT(n=331)約5個月在術后1年時出現凈不良臨床事件和瓣膜血栓形成發生率無明顯差異。日本一項較小的單中心研究[18](n=144)發現，DAPT組發生嚴重危及生命的出血發生率明顯高于SAPT組(21% vs 8%)。ARTE研究[19]是最早比較TAVI后DAPT和SAPT預后的隨機對照試驗，該試驗將TAVI后的222例患者等比例隨機分為單用阿司匹林組和阿司匹林+氯吡格雷組，結果發現DAPT組致命性大出血事件發生率顯著增加(10.8% vs 3.6%，P=0.038)，但死亡、卒中和短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)的發生率無顯著差異。POPular-TAVI試驗[20]是一項前瞻性、隨機對照和開放標簽的多中心臨床試驗，于2014年2月開始，共納入1 000例患者(隊列A：684例；隊列B：316例)并隨訪1年。用于評價TAVI后單用阿司匹林或口服抗凝藥物(oral anticoagulants，OAC)療法與加用3個月氯吡格雷方案相比，能否減少出血并達到臨床凈獲益。該試驗分為A和B兩個隊列，B隊列用于驗證具有OAC適應證的患者行TAVI后，應用OAC聯合與不聯合氯吡格雷進行比較。POPular TAVI A隊列研究表明相比DAPT組，單用阿司匹林可顯著減少出血風險，同時未增加心血管死亡、卒中和心肌梗死死亡風險。單用阿司匹林組50例(15.1%)患者出現了出血，DAPT組89例(26.6%)患者出現出血(RR=0.57，95%CI0.42～0.77，P=0.001)，而心血管死亡、卒中或心肌梗死的復合終點事件單用組相比DAPT組并無明顯差異。基于最近的臨床研究數據，《經導管主動脈瓣植入術患者抗栓治療的管理共識(2021)》建議對于行TAVI后無OAC指征患者應使用低劑量阿司匹林而不是阿司匹林聯合氯吡格雷抗栓治療(見圖1)[21]。

注:ACT,活化凝血時間;VKA,維生素K拮抗劑;NOAC,新型口服抗凝藥物;?表示低劑量阿司匹林或氯吡格雷,#表示若存在肝素誘導性血小板減少癥可用比伐盧定替代,@表示維持期取決于出血風險。

3 房顫與抗凝治療

接受TAVI的患者多為高齡患者，常合并房顫，患病率約為40%，且TAVI后新發房顫也是TAVI常見的并發癥之一。基于CHA2DS2-VASc評分，合并房顫接受TAVI的患者幾乎都有OAC的治療指征。關于接受TAVI治療患者的最佳選擇是維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)還是新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulant，NOAC)抗栓，目前缺乏足夠的臨床證據以及明確的指南推薦。2020年ESC房顫診斷與管理指南[22]建議具備NOAC適應證的患者使用NOAC而非VKA(Ⅰa級)。目前各臨床研究關于行TAVI患者接受OAC抗栓治療后出現血栓栓塞風險的研究結果并不一致。Seeger等[23]在JACC子刊上發表的關于617例患者的研究指出，房顫患者接受TAVI后1年全因死亡率明顯高于竇性心律TAVI組(19.1% vs 7.8%，P=0.01)，術后30 d阿哌沙班安全終點事件發生率明顯少于VKA組(13.5% vs 30.5%，P<0.01)。但一項丹麥注冊研究[24]指出，行TAVI后患者使用NOAC和VKA發生血栓栓塞、出血或全因死亡的風險相近。德國的一項注冊研究[25]表明，NOAC較VKA在1年時發生全因死亡、心肌梗死和腦血管事件的風險更高。因此，在合并房顫的行TAVI后患者的處理中，目前支持NOAC而非VKA的證據仍缺乏。

一項對房顫患者的觀察性研究[26]發現，單用VKA相比VKA聯合阿司匹林抗栓治療可減少嚴重或危及生命的出血事件的發生，而二者缺血事件發生率無明顯差異。POPular TAVI 隊列B隨機將接受TAVI治療的房顫患者分為單用OAC和OAC聯合3個月氯吡格雷兩組，結果發現單用OAC組出血風險明顯低于OAC聯合氯吡格雷組(21.7% vs 34.6%，P=0.01)，而出現心血管死亡、卒中或心肌梗死的復合事件風險并不會更高(13.4% vs 17.3%)[14]。在此研究基礎上，專家共識認為對于有OAC指征接受TAVI治療的患者單用OAC優于OAC聯合氯吡格雷抗栓治療。2021年ESC瓣膜病指南[7]推薦對于存在房顫且有OAC明確禁忌證的患者應考慮接受左心耳封堵術治療，以減少血栓事件的發生。

4 經皮冠狀動脈介入治療后抗栓

合并冠狀動脈疾病在TAVI近期行經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者較為常見(約20%)。根據2021年管理共識，對于有OAC指征的患者如果PCI支架在最近3個月內植入，予OAC聯合氯吡格雷或阿司匹林1～6個月后維持OAC單藥終生抗栓治療；若支架植入時間>3個月則予終生OAC單藥抗栓治療。對于無OAC指征的患者，若支架在最近3個月內植入，予DAPT 1～6個月后維持SAPT終生治療；若支架植入時間>3個月，則終生使用SAPT治療。對于存在潛在出血高風險的行TAVI患者，專家共識[21]推薦在參考范圍內選擇較短時間的DAPT治療。2021年ESC瓣膜病指南[7]推薦將三聯時間進一步縮短，對需長期抗凝的患者行PCI或合并急性冠狀動脈綜合征藥物治療后，如果支架血栓形成的風險較低或出血風險較高，建議盡早停止服用阿司匹林(<1周)，并繼續使用OAC和P2Y12受體抑制劑(最好是氯吡格雷)進行為期6個月(急性冠狀動脈綜合征患者最多12個月)的雙重治療(Ⅰ類推薦，B級證據)。對需長期抗凝的患者行PCI或合并急性冠狀動脈綜合征藥物治療后，如果支架血栓形成的風險大于出血風險，應考慮使用阿司匹林、氯吡格雷和OAC的三聯療法1周以上，根據對這些風險的評估確定總持續時間(<1個月)，并在出院時明確規定(Ⅱa類推薦，C級證據)[7]。當PCI后早期行TAVI時，尚不清楚TAVI期間是否應繼續進行抗栓治療，但專家意見建議在3個月內行PCI時繼續進行，因為支架血栓形成的風險在此時間段內最高。

5 生物瓣膜血栓

TAVI瓣膜血栓極少會增加跨瓣壓差導致心力衰竭(1%～3%)[13-15]。Evolut低危隨機對照試驗亞組研究發現，在術后30 d～1年時，TAVI組中低密度瓣葉增厚(hypoattenuated leaflet thickening，HALT)由31例(17.3%)增至47例(30.9%)，瓣葉活動度下降(reduced leaflet motion，RLM)由23例(14.6%)增至45例(31.0%)，外科主動脈瓣置換術組中HALT由23例(16.5%)增至33例(28.4%)，RLM由19例(14.3%)增至30例(27.0%)，兩組1年內出現HALT和RLM的比例均增加。但主動脈瓣血流動力學狀態在術后30 d及1年時與HALT和RLM及二者不同嚴重程度并無相關關系。且有研究[27]發現亞臨床瓣葉血栓(subclinical leaflet thrombosis，SLT)對患者術后1年的死亡、卒中、TIA和心肌梗死的發生率無影響。最近的GALILEO-4D亞組分析[28]指出無OAC指征的行TAVI患者，以利伐沙班為基礎的抗栓方案(利伐沙班10 mg+阿司匹林75～100 mg，1次/d)相比以抗血小板為基礎的抗栓治療方案(氯吡格雷75 mg+阿司匹林75～100 mg，1次/d)在預防SLT上更有效。但GALILEO主研究[29]發現利伐沙班組與死亡率、血栓栓塞和出血發生率升高相關。PARTNER 3研究[30]中發現近1/4接受抗血小板治療的患者存在SLT，且有證據表明OAC可有效地防止和逆轉小葉血栓 。但即便抗凝方案未改變，SLT也可自行消退。有觀察性研究[21]指出存在SLT的患者，其血栓栓塞風險升高，但這個結論并未在GALILEO和其他研究中被證實。PARTNER-3-CT亞組研究發現SLT組中瓣膜壓力梯度在術后30 d和12月時有輕微升高。但由于研究規模較小，暫時還未發現小葉血栓有害于瓣膜功能或臨床結果。基于現有研究報道基礎上，Rheude等[31]的薈萃分析指出，不論是臨床瓣葉血栓還是SLT都不會增加卒中或是TIA風險。而Sannino等[32]的薈萃分析卻指出相比無血栓患者，臨床瓣葉血栓患者卒中風險顯著增加，但SLT卒中風險無明顯增加。因此，目前TAVI瓣膜血栓與死亡、卒中、TIA和心肌梗死等臨床事件的相關性尚未明確，暫無證據支持常規CT檢測TAVI后有無SLT形成，需大樣本量研究進一步探索[21]。

6 降低栓塞風險的其他措施

除了采用合理的抗栓方案減少栓塞事件和出血事件，還可采用手術干預的方式減少血栓栓塞的發生。栓塞保護裝置可用來減少大腦栓塞，在未來可能成為一種降低栓塞風險的措施。Stachon等[33]的研究納入41 654例行TAVI后患者，其中有3.8%的患者使用了腦栓塞保護裝置，研究發現裝置的使用與死亡率降低相關，但并未降低卒中或譫妄的發生率。目前關于是否應使用栓塞保護裝置預防腦栓塞事件仍需更多樣本數據的研究報道。另外，房顫患者存在很高的缺血性腦卒中風險，其中90%的血栓來源于左心耳，因此左心耳封堵術成為了預防房顫患者血栓栓塞發生的非藥物治療方法，尤其是對于有房顫且無法耐受OAC治療的患者，左心耳封堵術是非常不錯的選擇[34]。而且左心耳封堵術的有效性和安全性已得到了驗證[35-36]。專家共識也推薦，對于有OAC明確禁忌證的患者應考慮接受左心耳封堵術，以減少血栓事件的發生。

7 未來展望

接受TAVI的患者多為高齡、合并癥多的患者，出血和栓塞風險較高，如何制定出個體化和精準化以及平衡好出血和血栓栓塞風險的抗栓方案仍是目前臨床面臨的難題。比如：對于有OAC適應證，合并房顫且存在如風濕性二尖瓣疾病的患者應使用NOAC還是VKA治療？合并肝腎功能不全的患者如何進行抗栓治療？對于合并靜脈血栓栓塞、高凝狀態或嚴重左心室功能障礙(左室射血分數<35%)的患者應如何抗栓治療？未來仍需更多進一步針對特殊患者人群的研究來幫助制定出個體化和精準化的抗栓方案。

冠狀動脈血運重建術對伴有主動脈瓣狹窄的無癥狀冠狀動脈疾病患者的影響尚不清楚，未來有必要在這方面進一步研究。另外評估PCI對于合并冠狀動脈疾病行TAVI患者的臨床價值也是目前正在進行的隨機對照試驗的目標，期待未來更有效力的研究成果產生。

盡管GALILEO-4D亞組研究得出了陽性的影像學結果，但目前對于SLT的危害仍缺乏明確證據，暫無證據支持對接受TAVI后患者行常規CT檢查，以明確有無SLT形成，需大樣本量進一步研究，未來術后影像學介導的個體化抗栓策略是否會成為更新的方向仍在探索中。