奧美拉唑鎂腸溶微丸片的制備及質(zhì)量評價(jià)

趙佩，程海英，孫曉璐

（天津天獅學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，天津 301700）

奧美拉唑作為首個應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑，可有效治療胃潰瘍等消化系統(tǒng)類疾病[1-3]。奧美拉唑自身性質(zhì)不穩(wěn)定，易受到外界環(huán)境因素的影響，一定程度上限制了臨床應(yīng)用[4-5]。據(jù)報(bào)道，用鎂對奧美拉唑進(jìn)行修飾后改變了其化學(xué)結(jié)構(gòu)，但不會影響藥物在體內(nèi)的作用機(jī)制，并且大大提升了化合物的穩(wěn)定性。此外，腸溶微丸片（多單元劑型）與普通腸溶片/膠囊（單單元劑型）相比，耐酸力強(qiáng)，對胃的刺激更小，明顯提高了藥物的生物利用度[6-8]。

本文參照《中華人民共和國藥典》（2020年）二部中的奧美拉唑鎂腸溶片規(guī)定，采用流化床上藥包衣[9]，對含藥微丸直接壓片，制備20 mg規(guī)格的奧美拉唑鎂腸溶微丸，成品外觀良好，含量合格。此外，通過對制劑處方及工藝的優(yōu)化，制得了體外釋放度符合要求的奧美拉唑鎂腸溶多顆粒系統(tǒng)型片劑，并進(jìn)行了處方工藝驗(yàn)證。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

WBF-ⅡA型多功能流化床包衣機(jī)，重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司；ZP-9型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，聊城萬合工業(yè)制造有限公司；YD-I型硬度測試儀，天津市鑫洲科技有限公司；Labcoating I型實(shí)驗(yàn)型多功能高效智能包衣機(jī)，深圳市信宜特科技有限公司；101-2A型電熱鼓風(fēng)干燥箱，天津市泰斯特儀器有限公司；E2695高效液相色譜儀，美國Waters公司；RCZ-1A型溶出實(shí)驗(yàn)儀，上海黃海藥檢儀器有限公司。

1.2 藥品與試劑

奧美拉唑鎂，99%，湖北興銀河化工有限公司；淀粉空白丸芯，0.25～0.35 mm，海寧維晶藥用輔料技術(shù)開發(fā)有限公司；羥丙甲基纖維素E50（HPMC-E50），≥99%，美國陶氏化學(xué)；羥丙基纖維素（HPC），≥99%，美國陶氏化學(xué)；硬脂酸鎂，藥用級，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；滑石粉，藥用級，廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司；丙烯酸樹脂（尤特奇L30D-55），藥用級，聯(lián)邦德國羅姆化學(xué)公司；檸檬酸三乙酯（TEC），藥用級，蚌埠豐原涂山制藥有限公司；單硬脂酸甘油酯（MG），化學(xué)純，北京邁瑞達(dá)科技有限公司；吐溫80，藥用級，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；微晶纖維素（MCC），化學(xué)純，北京謹(jǐn)明生物科技有限公司；硬脂酸鈉，化學(xué)純，南京都萊生物技術(shù)有限公司；二氧化鈦，藥用級，江蘇宏遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司；聚乙二醇6000（PEG-6000），99%，南京奧普奇醫(yī)藥科技有限公司；氧化鐵黃，藥用級，上海一品顏料有限公司；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，藥用級，南京都萊生物技術(shù)有限公司。

1.3 奧美拉唑鎂腸溶微丸片的制備

1.3.1 含藥微丸的制備

稱取適量HPMC-E50，配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%的水溶液，攪拌均勻，過篩，備用；稱取20.6 g奧美拉唑鎂倒入HPMC-E50溶液中混勻后過篩，備用；采用流化床底噴工藝包衣，預(yù)熱后加入22 g淀粉空白丸芯，先通同濃度的HPMC-E50溶液潤濕，隨后換成含藥溶液進(jìn)行上藥。其中，霧化壓力0.20～0.25 MPa，風(fēng)機(jī)頻率20～25 Hz，加熱溫度35～40 ℃，恒流泵3.5～4.0 r/min。

1.3.2 微丸包衣工藝

（1）隔離層：稱取適量HPC，配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的水溶液，攪拌均勻，過篩，備用；分別稱取0.7 g硬脂酸鎂和8.3 g滑石粉，倒入HPC溶液中攪拌混勻，過篩，備用；采用流化床底噴工藝包衣，預(yù)熱后加入含藥微丸，先通同濃度的HPC溶液潤濕，隨后換成隔離層溶液進(jìn)行包衣。其中，霧化壓力0.20～0.25 MPa，風(fēng)機(jī)頻率20～25 Hz，包衣溫度35～40 ℃，恒流泵3.5～3.8 r/min。

（2）腸溶層：分別稱取0.324 g吐溫80，0.81 g MG和1.62 g TEC加到適量熱水中攪拌均勻；將水倒入MG乳化液中，不斷攪拌冷卻至室溫。隨后將其緩慢倒入尤特奇水分散體中，中速攪拌，過篩，備用；采用流化床底噴工藝包衣，預(yù)熱后加入已包隔離層的含藥微丸。其中，霧化壓力0.20～0.25 MPa，風(fēng)機(jī)頻率20～25 Hz，物料溫度35～40 ℃，恒流泵2.5～3.0 r/min。

1.3.3 腸溶微丸片的制備

分別稱取88 g含藥微丸、220 g MCC、0.5 g硬脂酸鎂、4.5 g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻后壓片，控制片重為313 mg，片劑硬度7～9 kg/cm2。

分別稱取適量二氧化鈦、PEG-6000和氧化鐵黃混合均勻，倒入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%的HPMC-E50溶液中，配制成包衣液。采用滾轉(zhuǎn)包衣法對片劑進(jìn)行包衣，其中主機(jī)轉(zhuǎn)速8～10 r/min，進(jìn)風(fēng)轉(zhuǎn)速1 000～1 300 r/min，排風(fēng)轉(zhuǎn)速1 100～1 400 r/min，進(jìn)風(fēng)溫度55～60 ℃，物料溫度35～40 ℃，恒流泵5～10 mL/min。

1.4 色譜條件

色 譜 柱：Venusil ASB C18色 譜 柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相：pH為7.6的磷酸鹽緩沖液∶乙腈=75∶25；流速：1 mL/min；檢測波長：302 nm；進(jìn)樣量：20 μL。

1.4.1 含量測定

（1）供試品溶液配制：取自制片，分別置于100 mL棕色容量瓶中，溶劑為甲醇∶0.05 mol/L氫氧化鈉=20∶80（V∶V），溶解后稀釋至刻度，再精密量取5 mL溶液于置50 mL棕色容量瓶，稀釋至刻度，搖勻。

（2）對照品溶液配制：精密稱取奧美拉唑鎂對照品（約相當(dāng)于奧美拉唑20 mg），置100 mL棕色量瓶中，同供試品溶液配制方法得對照品溶液。

1.4.2 釋放度考察

（1）酸中釋放量。參照《中華人民共和國藥典》（2020版）中溶出度與釋放度測定法，采用籃法及高效液相色譜外標(biāo)法對自制片在酸中的2 h釋放量進(jìn)行考察。

（2）緩沖液中釋放量。測定供試品溶液：當(dāng)酸中釋放量測定結(jié)束后，在操作容器中加入預(yù)熱至37 ℃的磷酸氫二鈉溶液，分別在不同時間點(diǎn)取溶液濾過，待測，并補(bǔ)加相同體積的緩沖液。

對照品溶液：精密稱取21.43 mg奧美拉唑鎂對照品（相當(dāng)于奧美拉唑20 mg），置100 mL棕色容量瓶，加10 mL乙醇溶解，稀釋至刻度，搖勻。精密量取5 mL置50 mL棕色容量瓶中，稀釋至刻度，搖勻。精密量取5 mL，加入1 mL NaOH溶液（0.25 mol/L），搖勻。取供試品溶液與對照品溶液濾過，按含量測定項(xiàng)下的方法測定。

2 結(jié)果與分析

2.1 微丸質(zhì)量檢測

2.1.1 微丸外觀

制得的微丸成品在顯微鏡下觀察，大小較為均一，色澤一致，表面圓整、光滑。

圖1 奧美拉唑鎂腸溶微丸成品圖（100μm）

2.1.2 含量測定

通過測定，本品的含藥規(guī)格為20.6 mg，按照外標(biāo)法算得自制片含量為19.63 mg，為標(biāo)示量的95.3%，RSD為0.59%，片劑含量測定合格。

2.2 影響奧美拉唑鎂腸溶微丸片質(zhì)量因素考察

2.2.1 隔離層對微丸質(zhì)量的影響

隔離層主要是防止腸溶材料對藥物產(chǎn)生一定的破壞作用降低藥效。不同的包衣增重對藥物釋放有一定的影響，用HPC作隔離層材料，會形成致密的薄膜。當(dāng)質(zhì)量增重超過10%時便產(chǎn)生對藥物的緩釋作用，本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)4%、7%、10% 3個不同質(zhì)量增重進(jìn)行探索，結(jié)果如圖2所示。當(dāng)增重4%時，隔離層材料對藥物產(chǎn)生了破壞作用，釋放過快；當(dāng)增重10%時，藥物釋放速率降低。因此最終確定隔離層質(zhì)量增重為7%。

圖2 隔離層對藥物釋放度影響

2.2.2 腸溶層對藥物釋放度的影響

本研究選用尤特奇L30D-55作為腸溶衣材料。當(dāng)腸溶層增重較少時，微丸2 h酸中釋放度大于10%，不符合藥典要求；當(dāng)腸溶層增重較多時，微丸片緩沖液中累積釋放度不能符合藥典規(guī)定。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)15%、25%、35%和45% 4個不同質(zhì)量增重，結(jié)果如表1和圖3所示。當(dāng)質(zhì)量增重小于25%時，微丸耐酸力不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)；而當(dāng)質(zhì)量增重大于35%時，微丸片的累積釋放度在45 min時小于75%。因此，確定累積釋放曲線較好的腸溶層質(zhì)量增重為35%。

表1 不同腸溶層質(zhì)量增重的樣品在酸中2 h釋放度的比較

圖3 腸溶層質(zhì)量增重對緩沖液中藥物釋放度的影響

2.2.3 腸溶衣中增塑劑用量對藥物釋放度的影響

在腸溶衣中加入增塑劑可以提高包衣層的韌性。TEC是制劑中較為常見的增塑劑，在配制腸溶衣溶液時，TEC過多會使包衣難度加大；TEC過少時，腸溶層在微丸壓片過程中會發(fā)生破裂。因此，本研究考察了質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為5%、15%、25%的TEC對藥物釋放的影響，如表2和圖4所示。當(dāng)TEC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%時，腸溶片釋放較快，且酸中釋放量大于10%，說明增塑劑用量較小，韌性不足，腸溶衣容易破損；當(dāng)TEC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%時，腸溶片釋放較慢，溶出曲線不理想；而當(dāng)增塑劑為15%時，測定結(jié)果較好。

表2 腸溶衣中增塑劑不同用量的樣品在酸中釋放度的比較

圖4 腸溶衣中增塑劑用量對藥物釋放度影響

2.2.4 不同壓片輔料對片劑成型的影響

壓片輔料用量配方對片劑成型效果的影響見表3。（1）MCC在直接壓片中作填充劑，可改善物料流動性能。PH102粒徑約90 μm，PH101粒徑為50 μm，故微晶纖維素PH102粒徑大，流動性較好，從處方1、2及3、4對比中可以驗(yàn)證處方3、4的流動性較處方1、2佳，故選用微晶纖維素PH102。（2）硬脂酸鎂及硬脂酸鈉在壓片過程中用作潤滑劑或助流劑，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮作崩解劑。由表3數(shù)據(jù)可知，硬脂酸鎂的流動性要比硬脂酸鈉的流動性好，故選用硬脂酸鎂；崩解劑用量影響藥物的崩解時限，當(dāng)崩解劑過少時，片劑崩解時間較長，當(dāng)加入崩解劑多時，藥物崩解時間變短。通過綜合分析崩解劑和潤滑劑的用量，確定處方4為最佳處方。

表3 不同片劑輔料對片劑成型性影響

2.2.5 處方驗(yàn)證

依據(jù)上述工藝參數(shù)制備3批奧美拉唑鎂腸溶微丸片，分別進(jìn)行酸中釋放量以及緩沖溶液累積釋放度的測量，考察工藝的可行性，結(jié)果如表4和表5所示。數(shù)據(jù)證明該制備工藝重現(xiàn)性良好，可進(jìn)一步用于工業(yè)化生產(chǎn)。

表4 三批工藝驗(yàn)證樣品在酸中釋放度

表5 三批工藝驗(yàn)證樣品在緩沖溶液中的累計(jì)釋放度

3 結(jié)論

本研究制備的奧美拉唑鎂腸溶微丸片多單元片劑劑型優(yōu)勢在于對胃的刺激性小，耐酸力強(qiáng)，在胃腸道內(nèi)分布面積大，生物利用度高。通過處方探索確定隔離層質(zhì)量增重7%，腸溶層質(zhì)量增重35%，增塑劑TEC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%，壓片輔料確定為微晶纖維素PH102、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，片劑硬度控制在7～9 kg/cm2。

通過一系列工藝探索及優(yōu)化，除確定較優(yōu)工藝參數(shù)外，還需要注意在包衣過程中包衣液需一直攪拌，并保證操作環(huán)境維持一定的濕度，以防靜電產(chǎn)生。此條件下微丸沸騰狀態(tài)較好，包衣結(jié)束后，料倉內(nèi)壁無黏粒現(xiàn)象。最后三批處方驗(yàn)證樣品數(shù)據(jù)顯示，微丸含量、耐酸力及緩沖液中累積釋放度均符合《中華人民共和國藥典》（2020版）要求，證明此處方及工藝可行，可用于進(jìn)一步的工業(yè)化生產(chǎn)，市場前景廣闊。