關(guān)于無(wú)菌制劑車(chē)間自動(dòng)配料系統(tǒng)性能測(cè)試技術(shù)的研究

寧鐘靈 譚婷心

關(guān)于無(wú)菌制劑車(chē)間自動(dòng)配料系統(tǒng)性能測(cè)試技術(shù)的研究

寧鐘靈 譚婷心

（廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司，廣西 梧州 543000）

藥廠無(wú)菌制劑車(chē)間使用的自動(dòng)配料系統(tǒng)，主要由濃配罐、稀配罐、無(wú)菌儲(chǔ)罐、緩沖罐、管道以及PLC控制系統(tǒng)組成，用于無(wú)菌藥品的溶解、配制。配料系統(tǒng)是無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程中最關(guān)鍵的工序，為下一工序提供符合要求的中間體，是產(chǎn)品質(zhì)量的有效保證。文章通過(guò)對(duì)自動(dòng)配料系統(tǒng)性能測(cè)試相關(guān)技術(shù)進(jìn)行研究，測(cè)試設(shè)備稱重、攪拌均勻度、在線清洗（CIP）以及在線滅菌（SIP）等功能，并進(jìn)行稱重、核黃素和生物挑戰(zhàn)性等檢查，考察其性能測(cè)試方法的可靠性和有效性，不斷完善系統(tǒng)自身的性能測(cè)試方法，提高無(wú)菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，保障用藥安全。

自動(dòng)配料系統(tǒng)；性能測(cè)試；可靠性；有效性

引言

藥液的配制是指灌裝前將原輔料和溶劑混合的過(guò)程，無(wú)菌制劑的產(chǎn)品分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品，而非最終滅菌產(chǎn)品作為高風(fēng)險(xiǎn)的品種，其配制過(guò)程，則需要盡可能的采取措施，防止污染和交叉污染，采用具備自動(dòng)清洗和自動(dòng)滅菌功能的自動(dòng)化配料系統(tǒng)進(jìn)行無(wú)菌藥品的配制，可以有效降低微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，符合GMP的要求。

無(wú)菌制劑車(chē)間的自動(dòng)配料系統(tǒng)，位于車(chē)間的C級(jí)潔凈區(qū)，是無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中最關(guān)鍵工序配料所使用的設(shè)備，為下一工序提供符合質(zhì)量要求的中間體。按照無(wú)菌藥品工藝規(guī)程完成該配料過(guò)程，是產(chǎn)品質(zhì)量有保證的前提，而自動(dòng)配料系統(tǒng)安裝完成后，需對(duì)該系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行以及性能等測(cè)試，性能測(cè)試則作為整個(gè)過(guò)程中的重中之重。本文側(cè)重研究自動(dòng)配料系統(tǒng)的性能測(cè)試方面，設(shè)計(jì)了數(shù)項(xiàng)測(cè)試技術(shù)，驗(yàn)證其壓力保持、升降溫速度、稱重功能、攪拌功能、在線清洗（CIP）以及在線滅菌（SIP）等功能，通過(guò)測(cè)試數(shù)據(jù)結(jié)果證明該自動(dòng)配料系統(tǒng)能夠按照既定工藝完成藥品的配制工序，提高了無(wú)菌藥品中間體的質(zhì)量。

1　自動(dòng)配料系統(tǒng)描述及工作原理

自動(dòng)配料系統(tǒng)主要用于藥品生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)品的配制過(guò)程，主要由濃配罐、稀配罐、無(wú)菌儲(chǔ)罐、緩沖罐、管道以及PLC控制系統(tǒng)組成，整套系統(tǒng)具有精密采水定容、系統(tǒng)在線CIP和SIP、吹干保壓等功能，系統(tǒng)的排水口具有隔斷排水裝置，防止滅菌后冷卻形成的負(fù)壓倒吸，稀配罐按工藝進(jìn)行定容，經(jīng)過(guò)藥液過(guò)濾器過(guò)濾暫存罐，可以在暫存罐對(duì)其進(jìn)行無(wú)菌取樣。在取得灌裝機(jī)供液信號(hào)后，將藥液經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾后壓入緩沖罐，供灌裝機(jī)灌裝藥液。

以上自動(dòng)配料系統(tǒng)的配料罐均采用不銹鋼SUS316L，罐體設(shè)有夾套，可加熱、冷卻或保溫。內(nèi)表面采用鏡面拋光，無(wú)衛(wèi)生死角，全封閉的設(shè)計(jì)確保物料始終處在隔離狀態(tài)下。封頭均經(jīng)旋壓加工，攪拌裝置采用衛(wèi)生級(jí)機(jī)械密封，接口采用ISO標(biāo)準(zhǔn)快裝卡箍式，均符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)備配有CIP清洗噴頭、視鏡、法蘭式快開(kāi)人孔等裝置，溶解罐、精配罐和暫存罐均配有無(wú)菌空氣呼吸器、稱重模塊。

自動(dòng)配料系統(tǒng)的工作原理，首先是在濃配罐進(jìn)行藥液配制，然后在稀配罐按藥品工藝進(jìn)行定容，藥液經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾器過(guò)濾至無(wú)菌儲(chǔ)罐（可在無(wú)菌儲(chǔ)罐對(duì)其進(jìn)行無(wú)菌取樣），在取得灌裝機(jī)供液信號(hào)后，最終將藥液經(jīng)除菌過(guò)濾后壓入緩沖罐，供灌裝機(jī)灌裝藥液，其稀配罐和無(wú)菌儲(chǔ)罐均配置無(wú)菌空氣呼吸器和稱重模塊，并配有CIP清洗噴頭，可通過(guò)視鏡進(jìn)行觀察，其法蘭式快開(kāi)人孔裝置可提供物料的進(jìn)入。

2 性能測(cè)試部分

2.1 材料與設(shè)備

材料與試劑：注射用水、嗜熱脂肪桿菌芽孢生物指示劑、核黃素。儀器與設(shè)備：電子秤、黑光燈、溫度驗(yàn)證探頭、可見(jiàn)分光光度計(jì)、生化培養(yǎng)箱。

2.2 測(cè)試方法

2.2.1 壓力保持效果測(cè)試

壓力保持效果測(cè)試，是為了確認(rèn)自動(dòng)化配料系統(tǒng)在運(yùn)行或者停止的狀態(tài)下，對(duì)其進(jìn)行加壓，使系統(tǒng)內(nèi)部和外部環(huán)境完全隔離，測(cè)試其壓力保持的效果，看是否能杜絕交叉污染和安全隱患。

（1）測(cè)試步驟：①手動(dòng)對(duì)配料系統(tǒng)進(jìn)行加壓至0.15 MPa～0.20 MPa（采用壓縮空氣加壓）；②加壓完成后，確認(rèn)所有排污閥門(mén)、過(guò)濾器閥門(mén)等處于關(guān)閉狀態(tài)；③記錄各閥門(mén)壓力傳感器上的初始?jí)毫?；④待時(shí)間經(jīng)過(guò)24 h以上，記錄各個(gè)閥門(mén)上壓力表讀數(shù)。

（2）判定標(biāo)準(zhǔn)：保壓應(yīng)能持續(xù)24 h以上，壓力應(yīng)能持續(xù)保持正壓，且壓力變化值應(yīng)不能超過(guò)0.04 MPa。

（3）試驗(yàn)結(jié)果：壓力保持測(cè)試結(jié)果如表1所示。

表1　壓力保持效果測(cè)試結(jié)果

由表1可以看出，罐體經(jīng)過(guò)三次24 h的壓力保持測(cè)試，壓力變化值均未超過(guò)0.04 MPa的標(biāo)準(zhǔn)值，說(shuō)明該配料系統(tǒng)在規(guī)定時(shí)限內(nèi)能保持正壓，能有效防止外界污染氣體進(jìn)入該系統(tǒng)造成污染的后果，該測(cè)試方法有效。

2.2.2 濃配罐升降溫速度及恒溫效果測(cè)試

在系統(tǒng)自動(dòng)模式下運(yùn)行過(guò)程中，通過(guò)濃配罐罐體夾套升降溫測(cè)試，考察其溫度是否在要求范圍內(nèi)，檢查其升降溫以及恒溫效果是否符合要求。

（1）測(cè)試步驟。①濃配罐采集注射用水300 L，模擬工藝溶解步驟，攪拌80 min；②對(duì)罐體夾套通入蒸汽，記錄初始溫度及罐體溫度達(dá)到80℃的時(shí)間；③罐體維持80℃，記錄通入蒸汽保持罐體80℃的時(shí)間；④對(duì)罐體通入冷凍水，記錄罐體從80℃下降到60℃的時(shí)間。

（2）判定標(biāo)準(zhǔn)。

罐體應(yīng)能保持工藝所需溫度（80℃）30 min；罐體升溫、降溫所需時(shí)間應(yīng)小于30 min。

（3）試驗(yàn)結(jié)果。

升降溫速度及恒溫效果檢查結(jié)果如表1所示。

表1 升降溫速度及恒溫效果檢測(cè)結(jié)果

由表1可以看出，罐體的升降溫速度均在合格范圍內(nèi)，且罐體能保持工藝所需溫度，說(shuō)明罐體升降溫及恒溫性能測(cè)試符合要求。

2.2.3 稱重功能測(cè)試

通過(guò)采用標(biāo)準(zhǔn)砝碼對(duì)稀配罐進(jìn)行稱量準(zhǔn)確度測(cè)試，考察其稱重偏差是否在合格范圍內(nèi)。

（1）測(cè)試步驟：①對(duì)稀配罐稱重模塊數(shù)值調(diào)零；②在稀配罐內(nèi)逐個(gè)增加標(biāo)準(zhǔn)砝碼（每個(gè)20 kg）至120 kg，并從顯示屏讀出每次稱重模塊累計(jì)重量；③取讀數(shù)與砝碼累加重量進(jìn)行比較，計(jì)算稱重偏差。

（2）判定標(biāo)準(zhǔn)：稱重偏差應(yīng)≤±0.5%。

（3）測(cè)試結(jié)果：稱重功能測(cè)試結(jié)果如表2所示。

表2稱重檢測(cè)結(jié)果

通過(guò)三次測(cè)試數(shù)據(jù)表明，稀配罐稱重測(cè)試數(shù)值與標(biāo)準(zhǔn)砝碼之間偏差均在合格標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，測(cè)試方法有效、準(zhǔn)確。

2.2.4 攪拌均勻度測(cè)試

藥液配制過(guò)程中，由于藥液有粘稠性，不同的攪拌速度下其溶解過(guò)后均勻度也不盡相同，為了考察濃配罐的攪拌均勻度，可以設(shè)置不同的轉(zhuǎn)速，如75%、100%、125%，以相似性質(zhì)的物料代替藥液加入至濃配罐中，待攪拌均勻后，可在罐內(nèi)不同部位取樣檢測(cè)，通過(guò)考察攪拌均勻性，來(lái)檢測(cè)該攪拌系統(tǒng)是否達(dá)到攪拌均勻的要求。

（1）檢測(cè)方法如下。

①于濃配罐內(nèi)加入3 kg牛血清蛋白，并加入300 L注射用水稀釋成每1 mL含10 mg的溶液。

②分別設(shè)置轉(zhuǎn)速45 r/min、60 r/min和75 r/min進(jìn)行攪拌，各攪拌20 min。

③攪拌結(jié)束后，分別于罐體內(nèi)部的上、中、下層以及每層的左、中、右各取一個(gè)點(diǎn)的樣品進(jìn)行蛋白質(zhì)含量檢查，并計(jì)算蛋白質(zhì)含量RSD值。

（2）判定標(biāo)準(zhǔn)。

在罐體不同攪拌速度下，不同位置各個(gè)取樣點(diǎn)蛋白質(zhì)含量RSD應(yīng)≤2.0%。

（3）試驗(yàn)結(jié)果。

蛋白質(zhì)含量測(cè)試結(jié)果如表3所示。

表3攪拌均勻度測(cè)試結(jié)果

通過(guò)測(cè)試數(shù)據(jù)表明，45 r/min轉(zhuǎn)速下，蛋白質(zhì)含量RSD為4.53%，結(jié)果不符合測(cè)試要求，但60 r/min和75 r/min轉(zhuǎn)速下，含量RSD分別為1.98%和1.41%，結(jié)果符合要求，說(shuō)明設(shè)備可采用60 r/min的速度進(jìn)行攪拌，此攪拌速度下藥液可充分?jǐn)噭颉?/p>

2.2.5 在線清洗（CIP）檢測(cè)

通過(guò)在罐體內(nèi)部噴灑核黃素，啟動(dòng)自動(dòng)配料系統(tǒng)進(jìn)行噴淋沖洗，采用黑光燈（365 nm）進(jìn)行觀察是否有明顯黃色熒光，來(lái)考察自動(dòng)配料系統(tǒng)經(jīng)過(guò)自動(dòng)清潔程序后，是否清潔完全，無(wú)異物殘留。

（1）檢測(cè)方法。

①取核黃素適量，配成0.2 g/L的溶液，分別噴灑于濃配罐、稀配罐、過(guò)濾器、緩沖罐內(nèi)表面，并確保罐體內(nèi)表面可被均勻噴灑；

②用黑光燈（365 nm）進(jìn)行檢查，確定有明顯的黃色熒光；

③待罐體干燥1h后，啟動(dòng)自動(dòng)配料系統(tǒng)在線清洗（CIP）程序，清洗后，用黑光燈進(jìn)行檢查。

（2）判定標(biāo)準(zhǔn)。

按在線清潔程序進(jìn)行清潔后，設(shè)備內(nèi)部在黑光燈下應(yīng)無(wú)熒光。

（3）試驗(yàn)結(jié)果。

在線清洗（CIP）測(cè)試結(jié)果如表4所示。

表4在線清洗測(cè)試結(jié)果

注：有熒光打√，無(wú)熒光打×。

通過(guò)檢測(cè)數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過(guò)自動(dòng)配料系統(tǒng)在線清洗過(guò)后，均無(wú)觀察到熒光存在，說(shuō)明系統(tǒng)清潔完全，可按既定清潔程序進(jìn)行清洗罐體。

2.2.6 在線滅菌（SIP）檢測(cè)

由于無(wú)菌產(chǎn)品的特殊性，自動(dòng)配料系統(tǒng)在經(jīng)過(guò)配液、清洗過(guò)后，需要對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行在線滅菌（SIP）操作，以去除微生物，防止微生物的滋生影響藥品質(zhì)量。設(shè)置系統(tǒng)滅菌溫度121℃，滅菌30 min，采用溫度驗(yàn)證探頭對(duì)自動(dòng)配料系統(tǒng)滅菌程序進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，可確保系統(tǒng)經(jīng)過(guò)在線滅菌程序后，證實(shí)充分殺死細(xì)菌，保障藥品生產(chǎn)過(guò)程。

（1）檢測(cè)方法。

①采用無(wú)線溫度探頭與有線溫度探頭結(jié)合的方式，將探頭放置于罐體及管路不同位置，且溫度探頭盡可能安放在低溫點(diǎn)。

②取嗜熱脂肪桿菌芽孢生物指示劑放置于溫度探頭位置處進(jìn)行生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。

③啟動(dòng)在線滅菌程序，并對(duì)溫度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

表5　溫度探頭分布點(diǎn)

（2）判定標(biāo)準(zhǔn)。

①溫度探頭溫度均≥121℃。

②最低F0值應(yīng)≥12。

③生物指示劑陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)呈正反應(yīng)。

④滅菌后的生物指示劑經(jīng)過(guò)培養(yǎng)后應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)（即無(wú)菌、培養(yǎng)基無(wú)顏色變化）。

（3）試驗(yàn)結(jié)果。

在線滅菌殺滅細(xì)菌測(cè)試結(jié)果如表6所示。

表6　在線滅菌測(cè)試結(jié)果

注：生物指示劑正反應(yīng)標(biāo)示為“+”，負(fù)反應(yīng)標(biāo)示為“-”。

通過(guò)測(cè)試數(shù)據(jù)表明，系統(tǒng)在線滅菌過(guò)程后，各檢測(cè)點(diǎn)溫度均大于121℃，滅菌F0值均大于12，且生物挑戰(zhàn)性試驗(yàn)結(jié)果均為負(fù)反應(yīng)，說(shuō)明系統(tǒng)性能檢測(cè)合格，符合驗(yàn)收要求，通過(guò)該測(cè)試項(xiàng)目，可以準(zhǔn)確反映系統(tǒng)滅菌效果，為下一批次產(chǎn)品的生產(chǎn)提供無(wú)菌保障。

3 結(jié)論

通過(guò)對(duì)自動(dòng)配料系統(tǒng)性能測(cè)試技術(shù)的研究，其測(cè)試結(jié)果完全符合要求，證明了該測(cè)試技術(shù)的可靠性和有效性，并由此說(shuō)明該性能測(cè)試方案是合乎日常生產(chǎn)實(shí)際的。然而，系統(tǒng)的性能測(cè)試方法通常不止上述這幾項(xiàng)測(cè)試方法，技術(shù)人員還可以從中開(kāi)發(fā)更多測(cè)試項(xiàng)目，完善自動(dòng)配料系統(tǒng)的性能測(cè)試方法，從而發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)運(yùn)行過(guò)程中存在的問(wèn)題，減少由于系統(tǒng)自身問(wèn)題存在的缺陷，保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心. 藥品GMP指南——無(wú)菌藥品[M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011.

[2] 張志峰. 無(wú)菌全自動(dòng)化配液系統(tǒng)在線滅菌解決方案[J]. 中國(guó)制藥信息，2015(3): 14-17.

[3] 馬義嶺，郭永學(xué)，王云寶，等.制藥設(shè)備與工藝驗(yàn)證[M].北京: 化學(xué)工業(yè)出版社，2019.

Research on Performance Test Technology of Automatic Batching System in Sterile Preparation Workshop

The automatic batching system used in the sterile preparation workshop of the pharmaceutical factory is mainly composed of concentrated preparation tank, dilute preparation tank, sterile storage tank, buffer tank, pipeline and PLC control system, which is used for the dissolution and preparation of sterile drugs. The batching system is the most critical process in the production process of sterile preparations. It provides qualified intermediates for the next process and is an effective guarantee for product quality. This paper studies the performance test related technologies of the automatic batching system, tests the functions of weighing equipment, stirs uniformity, Online cleaning (CIP) and Online sterilization (SIP), and checks the weighing, riboflavin and biological challenge, so as to investigate the reliability and effectiveness of the performance test methods, constantly improve the performance test methods of the system, improve the quality of sterile drug production and ensure the safety of drug use.

automatic batching system; performance test; reliability; effectiveness

TQ46

A

1008-1151(2022)06-0060-03

2022-04-26

寧鐘靈（1981－），女，廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司工程師，從事藥品制劑研究工作。