小柴胡湯加味聯合恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎臨床研究*

黃武明，謝林發

資溪縣人民醫院，江西 資溪 335300

臨床上將由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持續感染而導致的肝臟慢性疾病稱為慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)[1]。CHB屬于傳染性疾病的一種，主要通過血液、性接觸和母嬰進行傳播，其發病初期一般無典型臨床癥狀，但隨著病情的發展，HBV可通過炎性反應、免疫介導等損傷人體肝細胞，導致肝硬化、肝功能衰竭等情況的出現，嚴重危害了患者生命安全[2]。目前，臨床多以核苷酸類藥物作為治療CHB患者的主要方式，其中恩替卡韋作為核苷酸類藥物的一種，可對HBV的復制起到一定抑制作用，從而有效發揮抗病毒的功效，延緩病情的發展[3]。但長期服用恩替卡韋，患者會出現不同程度的不良反應且遠期預后較差。中醫認為，CHB的病機主要為脾氣虧虛、脾失健運從而導致肝氣郁結。小柴胡湯具有疏肝解郁、解表散熱、升舉陽氣之功效，對肝臟細胞具有一定的保護作用，近年來被逐漸應用于CHB的治療中[4]。筆者采用小柴胡湯加味聯合恩替卡韋片治療CHB，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年10月至2021年10月資溪縣人民醫院收治的280例CHB患者為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各140例。觀察組男86例，女54例；年齡29～68(48.51±7.27)歲；病程2～12(7.68±1.06)年；體質量指數23.42～24.65(24.03±3.60) kg·m-2。對照組男81例，女59例；年齡28～69(48.74±7.31)歲；病程3～13(7.93±1.18)年；體質量指數23.56～24.42(23.99±3.59) kg·m-2。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例納入標準①均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[5]中CHB的診斷標準；②對本次試驗使用的藥物無過敏現象；③心、腎等重要器官無嚴重的器質性病變；④患者或家屬簽署知情同意書。

1.3 病例排除標準①妊娠期或哺乳期女性；②患有精神疾病，無法配合完成實驗；③近期有服用過抗病毒類藥物；④免疫功能有嚴重的功能障礙。

1.4 治療方法對照組給予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：國藥準字H20052237)，每日1次，每次1 片，口服。觀察組在對照組治療的基礎上給予小柴胡湯加味治療，具體藥物組成：柴胡24 g，黃芩、人參、甘草、半夏、生姜各9 g，大棗2枚。瘀血嚴重者加黃桃仁15 g；黃疸明顯者加溪黃草15 g；一側或兩側脅肋部疼痛者加川芎、枳殼各10 g。每日1劑，水煎300 mL，早晚分2次服用。兩組患者均連續治療6個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 肝功能分別采集兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，3 500 r·min-1，離心10 min后取上清液，隨后采用全自動生化分析儀(山東博越科學儀器有限公司，型號：BK-600)對肝功能指標進行檢測，主要包括總膽汁酸(total bile acid，TBA)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartateaminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ glutamyltranspeptidase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatas，ALP)等。

1.5.2 肝纖維化指標采用放射免疫法對兩組患者治療前后的肝纖維化相關指標進行檢測，主要包含甘膽酸(cholyglycine，CG)、透明質酸(hyaluronic acid，HA)、層黏連蛋白(Laminin，LN)、IV型膠原(collagen IV，CIV)、III型前膠原(type III procollagen，PCIII)等。

1.5.3 不良反應觀察兩組患者惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應發生情況。

1.6 療效判定標準依據《慢性乙型肝炎基層診療指南(2020年)》[6]評估兩組患者的臨床療效。顯效：患者臨床癥狀消失且肝功能恢復正常，同時乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)和乙肝病毒脫氧核糖核酸(hepatitis B virus DNA，HBV-DNA)均轉陰；有效：臨床癥狀和肝功能得到一定的改善，HBsAg或HBV-DNA轉陰；無效：臨床癥狀和肝功能無變化甚至加重，HBsAg和HBV-DNA均未轉陰。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組CHB患者臨床療效比較觀察組有效率為94.28%，對照組有效率為77.85%，兩組患者有效率比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組CHB患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組CHB患者治療前后肝功能比較兩組患者治療后各項肝功能指標低于本組治療前，且治療后觀察組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組CHB患者治療前后肝功能比較

2.3 兩組CHB患者治療前后肝纖維化指標比較兩組患者治療后各項肝纖維化指標低于本組治療前，且治療后觀察組低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組CHB患者治療前后肝纖維化指標比較

2.4 兩組CHB患者不良反應發生率比較觀察組不良反應發生率為5.71%，對照組不良反應發生率為5.00%，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組CHB患者不良反應發生率比較 例(%)

3 討論

流行病學調查結果顯示[7]，我國CHB的發病率呈逐年增長趨勢。CHB是一種傳染性較高的慢性肝臟疾病，HBV的持續感染和復制會加重疾病的發展，人體的肝細胞會逐漸壞死，引發肝纖維化，進一步造成肝硬化[8]。目前，臨床上的治療CHB重點是清除HBV，緩解肝纖維化程度，有效改善患者肝功能。恩替卡韋片是一種核苷酸類藥物，可對HBV-DNA多聚酶活性起到一定的抑制作用，從而能有效減少HBV-DNA的活性[9-10]。但對于免疫力水平較為低下的CHB患者，由于其免疫應答不佳，患者停藥后具有較高的復發風險，而長期服用藥物又會出現不同程度的不良反應。因此，臨床多與其他藥物聯合應用[11]。

CHB屬中醫學“脅痛”“臌脹”等范疇，發病機制主要是由于肝脾失調、脾氣虧虛、毒邪侵襲所致，若病情進一步發展，則會導致肝經氣滯血瘀，并發肝硬化。因此，治療應以疏肝理氣健脾、活血化瘀為主[12-13]。小柴胡湯出自《傷寒論》，方中柴胡具有疏肝解郁、解表散熱的功效；半夏可化痰祛濕、益氣和胃、消痞止嘔；黃芩能起到祛濕瀉火的作用；生姜可驅寒活血；大棗可益氣生津、安神養血；黨參補中益氣；甘草調和諸藥。所有藥物合用，共奏解表散熱、疏肝健脾、柔肝散結的功效，在治療CHB方面具有較為理想的臨床療效[14-16]。本研究結果顯示，觀察組有效率明顯高于對照組，提示在口服恩替卡韋片的基礎上聯合小柴胡湯在提高CHB臨床療效方面具有積極意義。

TBA是人體膽汁中的主要成分，也是膽固醇在肝臟分解代謝的產物，作用于脂肪的消化吸收，同時可維持膽汁中膽固醇的可溶性狀態，以防止膽固醇性膽石的形成[17]。有報道稱[18]，TBA的生成和代謝與肝臟關系密切，當人體的肝細胞受到損害時，血液中的TBA水平會出現明顯升高的情況，TBA在慢性肝病的診斷中有重要意義。因此，本次研究將采用TBA、ALT、AST、TBIL等作為評估患者肝功能的指標。本研究結果顯示，與對照組比較，治療后觀察組TBA、AST、ALT、TBIL、GGT、ALP 水平均明顯較低，提示將小柴胡湯聯合恩替卡韋片，可改善患者的肝功能水平。分析原因這可能是因為，恩替卡韋片不僅能對HBV的生長起到一定的抑制作用，同時也能在短時間內充分發揮藥效，使患者肝細胞的炎性反應降低，有利于改善血清病毒和肝功能水平[19-20]。此外，現代藥理學研究發現，小柴胡湯可直接作用于HBV-DNA，通過抑制核轉錄蛋白合成，從而對HBsAg具有較強的抑制作用，并可抑制干擾素等細胞因子的產生，進一步加強HBV的降解作用[21-22]。

現代藥理學研究顯示，柴胡能降低轉氨酶水平，而黃芩則具有廣譜抗菌作用，加之小柴胡湯還能通過抑制成纖維細胞和肝臟星狀細胞的生長和增殖，從而發揮對Ⅲ型膠原mRNA的干擾和抑制作用，最終起到抗肝纖維化的作用[23-24]。本研究結果顯示，與對照組比較，治療后觀察組CG、HA、LN、CIV、PCIII水平均明顯較低，表明小柴胡湯聯合恩替卡韋治療CHB，可改善肝纖維化指標，這與燕奎華等[25]研究結果基本相符。在不良反應發生率方面，本次研究結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，提示在對CHB患者的治療過程中，在恩替卡韋的基礎上加用小柴胡湯并不會增加不良反應的發生率，具有較高的安全性，考慮原因可能和中藥主要源自于自然界動物、植物和礦物，其不良反應較小有關[26]。

綜上所述，小柴胡湯加味聯合恩替卡韋片治療CHB，可改善患者肝功能，緩解肝纖維化程度。