矮小癥兒童骨密度與血清維生素D IGF-1 IGFBP-3的相關性分析

錢 昊， 俞艷梅， 吳 琪， 王圣東， 鐘 沖

(安徽省滁州市第一人民醫院, 安徽 滁州 239000)

矮小癥是指身高低于同民族、地區健康同齡、同性兒童平均身高2個標準差或第三百分位，其病因包括慢性系統性疾病、內分泌異常、中樞神經系統等，約有60%～80%矮小癥病因不明，臨床常歸入特發性矮小癥(Idiopathic short stature，ISS)類型[1]。除ISS外，生長激素(Growth hormone，GH)部分性或完全性缺乏，也是導致矮小癥的常見原因之一[2]。作為一種胰島素相似多肽，胰島素樣生長因子-1(Insulin like growth factor-1，IGF-1)被證實與兒童生長代謝密切相關；亦有研究顯示，胰島素生長因子結合蛋白-3(Insulin growth factor binding protein-3，IGFBP-3)是IGF-1的儲存和運輸載體，一方面能夠調節IGF-1濃度，另一方面也與IGF-1共同反映機體內源性GH水平變化，指導機體生長發育狀態的判斷[3]。此外，對于矮小癥患兒而言，骨密度的變化不僅與骨發育狀態、骨鈣含量有關，也直接影響著患兒生長發育指標[4]。因此，明確矮小癥兒童骨密度與血清維生素D以及IGF-1、IGFBP-3的關系，對于指導矮小癥的分型判斷、臨床診療具有重要意義。為此，本研究選取140例矮小癥患兒及40名健康體檢兒童進行了對照研究，現報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象：以我院2016年3月至2021年3月收治的140例矮小癥患兒及40名健康體檢兒童為研究對象，矮小癥患兒選取標準：①參照《中國0～18歲兒童、青少年身高、體重的標準化生長曲線》及臨床相關指南、共識，明確矮小癥診斷[5]：相較于同性別、同年齡健康兒童，身高低于平均身高的2個標準差，出生體質量≥2.5kg，年身高增長速率≤4cm，且相較于實際年齡骨齡延遲≥2年；②矮小癥分型為ISS或生長激素缺乏(Growth hormone deficiency，GHD)型；③患兒監護人對研究知情同意且自愿參與。健康體檢兒童選取標準：①無矮小癥及家族矮小癥史；②兒童監護人對研究知情同意且自愿參與。矮小癥患兒、健康體檢兒童均排除：①合并甲狀腺功能異常、染色體疾病、佝僂病、性腺功能低下或營養不良；②合并心理或精神疾??；③既往有GH、糖皮質激素、性激素等藥物使用史。按照矮小癥患兒病因，將其分別納入ISS組(n=79)、GHD組(n=61)，并將健康體檢兒童納入對照組(n=40)。三組受試兒童年齡、性別、父母平均身高比較，未見統計學差異(P>0.05)，本臨床研究具有可比性，見表1。

表1 三組受試兒童一般臨床資料比較

1.2檢測方法：骨密度檢測：使用南京科進骨密度儀(規格型號：OSTEOKJ700)，囑受試兒童取端坐位，根據兒童年齡選擇檢查位置：針對6歲以下兒童，超聲凝膠涂抹于脛骨中段；6歲及以上兒童，超聲凝膠涂抹于橈骨遠端1/3處。將探頭置于脛骨或橈骨，儀器自動計算兒童骨密度值(Z值)。Z值≥-1為正常，≤-1.5～<-1為輕度不足，≤-2～<-1.5為中度不足，<-2為重度不足[6]。血清指標檢測：采集各組受試兒童空腹肘靜脈血2mL，使用液相色譜串聯法檢測其血清25-羥維生素D水平；IGF-1、IGFBP-3檢測使用全自動化學發光法，檢測儀器為Immulite 2000(西門子公司)。

1.3分析方法：對比ISS組、GHD組、對照組骨密度及血清指標檢測結果，并計算骨密度與不同類型矮小癥兒童血清指標的相關性。

2 結 果

2.1骨密度比較：對照組、ISS組、GHD組兒童骨密度依次下降，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 三組受試兒童骨密度比較

2.2血清指標比較：對照組、ISS組、GHD組兒童血清25-羥維生素D、IGF-1、IGFBP-3依次下降，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 三組受試兒童血清指標比較

2.3相關性分析：Pearson相關性分析示，ISS、GHD患兒骨密度與血清25-羥維生素D、IGF-1、IGFBP-3均呈正相關(P<0.05)。見表4。

表4 骨密度與矮小癥兒童血清維生素D IGF-1 IGFBP-3的相關性分析(r值)

3 討 論

身高受遺傳、出生時體重及身長、營養、激素等多種因素共同影響，據報道，我國矮小癥患病率約0.64%，且多數患兒矮小癥病因不明[7]。大量研究顯示，GH缺乏在矮小癥的發生發展中扮演了重要角色，而IGF-1水平與內源性GH分泌狀態密切相關[8]；與此同時，維生素D在機體生長發育中也發揮著重要作用[9]。因此，此次研究首先就矮小癥患兒血清維生素D、IGF-1及其結合蛋白IGFBP-3水平變化進行了檢測。

通過與健康體檢兒童對比，可以發現，無論是ISS患兒還是GHD患兒，其血清25-羥維生素D均顯著下降，同時伴有IGF-1及IGFBP-3的下降，與梁寶恩等[10]研究結果一致，其原因可能為：IGF-1屬促細胞生長多肽，與胰島素具有相似的結構及功能，也是介導GH促生長的重要物質。正常狀態下，血清IGF-1在體液及血液內呈游離態，或結合IGF結合蛋白，其中IGFBP-3為IGF-1含量最高、作用最強的結合蛋白。既往研究顯示，IGF-1濃度變化可對GH濃度產生直接影響，而GH水平下降也伴隨著IGF-1濃度的降低以及IGFBP-3生成速度的下降[11]。因此，IGF-1被認為是GH的生理性調節因子，而IGF-GH軸異常則被認為與矮小癥患兒生長發育遲緩密切相關[12]。本研究結果顯示，隨著矮小癥病因與GH缺乏關聯的增強，患兒IGF-1、IGFBP-3降低更為顯著，印證了上述結論。與此同時，GH分泌常表現為脈沖樣，在血液內半衰期較短，而IGF-1、IGFBP-3無明顯晝夜節律，故檢測血清IGF-1、IGFBP-3水平對于了解機體GH分泌狀態也有著積極意義。在本次研究中，GHD患兒更低的血清IGF-1、IGFBP-3水平，與其GH缺乏狀態具有一致性。

維生素D是一種固醇類衍生物，經肝臟代謝為25羥-維生素D后可促進腸道對鈣、磷等物質的吸收，并通過提高鈣鹽在骨骼內的沉積，達到維持骨骼正常礦化、調節骨骼鈣磷平衡代謝的作用。既往研究顯示，矮小癥兒童亦普遍伴隨維生素D缺乏，而維生素D缺乏所致鈣磷吸收減少、骨形成及骨吸收變化，也與患兒身高及體重增長受限有關[13]。本研究矮小癥患兒血清25羥-維生素D低于對照組，且ISS、GHD患兒血清25羥-維生素D水平依次下降，在印證上述結論的同時，亦表明GHD患兒長骨生長受限更為嚴重。

本研究結果顯示，除更低的血清維生素D、IGF-1、IGFBP-3水平外，矮小癥患兒骨密度也存在顯著下降，其原因一方面考慮與機體骨骼發育異常有關，另一方面，維生素D的缺乏也導致患兒骨鈣含量下降、骨鈣丟失增加，均使其骨密度變化，嚴重時可能出現骨結構改變。同時，本研究結果顯示，矮小癥患兒骨密度的下降也伴隨著血清維生素D、IGF-1、IGFBP-3水平的下降，且ISS、GHD患兒骨密度與血清25-羥維生素D、IGF-1、IGFBP-3均呈正相關，說明矮小癥患兒病情變化也伴隨著骨密度的顯著改變。因此，對于該類患兒而言，維生素D的補充與GH治療同樣重要，輔以體育鍛煉、增加日照時間、營養支持以促進患兒長骨生長、提高其骨密度，有望改善患兒生長發育狀態，實現成年終身高的增長。

綜上所述，不同病因所致矮小癥患兒均存在不同程度的骨密度下降表現，且患兒骨密度下降幅度與血清25羥-維生素D、IGF-1、IGFBP-3下降幅度密切相關，因此，臨床實踐中無論是針對ISS還是GHD的治療，均應強調維生素D的補充以及骨密度的監測及干預。