以口唇部腫脹伴穿透性潰瘍為首發癥狀的結外NK/T細胞淋巴瘤一例

吳佳瑾，崔文帥，胡玉花，任潔

暨南大學第一附屬醫院風濕免疫科，廣東 廣州 510000

結外NK/T 細胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma，ENKL)是一種罕見的、侵襲性的、常發生于結外部位的非霍奇金淋巴瘤亞型。根據原發部位分為鼻和鼻型。亞型鼻主要累及諸如鼻腔、扁桃體等上呼吸道的部位。鼻型較少見，原發病灶位于皮膚、胃腸道、中樞神經系統等，惡性程度更高[1]。鼻型分布具有典型的地域性，一般高發于亞洲和南美洲[2]。本病預后不佳，及早診治尤為重要。現將我院近期收治的1例以口唇部腫脹伴穿透性潰瘍為首發癥狀的結外NK/T 細胞淋巴瘤患者進行臨床分析，以加深醫務人員對ENKL的認識。

1 病例簡介

1.1 病史 患者男性，40 歲，2 年前出現顏面部及口唇腫脹，以下唇腫脹為主，伴反復口腔潰瘍。就診于中山一院診斷為“結締組織病”(未取皮膚組織活檢)，予新賽斯平25 mg qd、甲氨蝶呤10 mg qw、強的松20 mg qd、沙利度胺50 mg qn治療，上述癥狀好轉后出院。后規律服用上述藥物，上述癥狀仍反復發作。2019 年12 月患者不慎刮破雙側唇角處皮膚，破潰范圍逐漸擴大無法愈合，可見膿液流出，量較多，顏面部腫脹明顯，口唇尤甚(圖1)，2020 年1 月14日于我科就診，擬“左側唇角潰爛查因：感染？結締組織病？”收入院。患者有長期吸煙史，父親因食管癌去世。入院查體：生命體征平穩，神志清，精神可，雙側下頜可觸及多個腫大淋巴結，質地較硬，無壓痛，活動度較小。顏面部腫脹，口唇部腫脹為主，左側唇角皮膚潰爛，與口腔相通，持續有膿液流出，右側唇角皮膚結痂。余未見異常。實驗室檢查，血常規：白細胞(WBC)5.1×109/L，血紅蛋白(HGB)128 g/L，血小板(PLT)201×109/L，淋巴細胞計數0.59×109/L，嗜酸性細胞計數0.59×109/L，單核細胞11.6%；尿便常規陰性，肝腎功能正常。血沉(ESR) 24 mm/h，超敏C反應蛋白(hsCRP) 37.38 mg/L，免疫球蛋白G (IgG) 5.9 g/L，IgG 4 1.21 g/L，免疫球蛋白A(IgA) 0.68 g/L，κ-免疫球蛋白輕鏈1.35 g/L，λ-免疫球蛋白輕鏈 0.84 g/L，補體C3、C4 未見異常；白介素6 (IL-6)9.32 pg/mL，腫瘤壞死因子α(TNF-α)15.9 pg/mL；鐵蛋白 461.08 ng/mL，β2-微球蛋白3.261 mg/L。巨細胞病毒IgG 抗體(+)、單純皰疹病毒1+2型IgG(+)；EB病毒DNA(+)。甲功、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗心磷脂譜、循環免疫復合物濁度、血漿皮質醇、降鈣素原未見異常。傷口分泌物及血培養陰性。影像學檢查：下頜骨CT 示雙側下頜骨骨質未見明顯破壞，周圍軟組織明顯腫脹，積液、積氣，左側下頜骨旁軟組織竇道形成，考慮炎性病變可能大。腹部泌尿系及心臟彩超未見異常。

圖1 左側唇部穿透性潰瘍，右側唇角皮膚結痂

1.2 治療經過 予甲強龍40 mg ivgtt qd 3 d后改為美卓樂8 mg po qd、甲氨蝶呤15 mg iv qw及沙利度胺75 mg po qn 免疫抑制治療，輔以“拜復樂”抗感染、免疫球蛋白增強免疫、營養支持及促進黏膜愈合等治療。2020年1月31日首次皮膚病理回報：符合非特異性炎性肉芽腫，不排除白塞病或者其他血管炎。患者入院后至2020 年2 月26 日期間經激素及免疫抑制劑治療效果欠佳，左側唇角破潰未見明顯好轉，右側結痂處皮損進行性擴大。遂送皮膚活檢標本至金域醫學檢驗中心行病理會診后，考慮不除外白塞病，并加做特殊染色PAS、抗酸、Giemsa、革蘭氏染色均陰性。患者口角潰瘍進行性加重(圖2)，再次取右側口唇潰爛處行組織活檢。二次活檢病理回報示(圖3)：(右側面部)鏡下見皮膚組織潰瘍形成，潰瘍表面見炎性滲出，真皮淺-深層見大量單核樣細胞、淋巴細胞及散在組織細胞浸潤，以小血管管壁及脂肪組織浸潤明顯，部分小血管閉塞，并見多個肉芽腫性結節狀病灶。免疫組化：CD3(少數+)，CD5(少數+)，CD34(血管+)，CD-79α(-)，Ki-67 約 30%(+)(圖 4)。 抗 酸 染 色 (-)。 考 慮Wegener 肉芽腫。但患者診斷Wegener 肉芽腫臨床依據不足，再次將病理標本送至南方醫科大學皮膚病醫院，會診后示：表皮部分缺損，潰瘍形成，潰瘍面較多嗜中性粒細胞和核塵，真皮小血管纖維蛋白樣變性，見嗜中性粒細胞和核塵，血管栓塞，管周較多組織樣細胞團狀浸潤，見泡狀核，少量細胞核變大，間雜淋巴細胞和少量嗜中性粒細胞。抗酸染色(-)；免疫組化：LCA(+)，CD20散在少許(+)，CD79a散在少量細胞(+)，CD3 部分細胞(+)，CD4 (-)，CD5 散在少許細胞(+)，CD7(+)，CD8 散在少量細胞(+)，CD56(-)，S-100(-)，SMA(-)，CD68 (+)，CD34 小血管(+)，Ki-67 約 30%~40%。CD30(+)約 30%，CD56(-)，ALK(-)，TCR 基因重排(-)。EBER(+)(圖5)。結合免疫組化和EB原位雜交結果考慮結外NK/T細胞淋巴瘤。最終診斷為結外NK/T 細胞淋巴瘤。進一步完善PET 示：雙肺多發性大小不等結節，全身多發肌肉及皮下結節狀或團塊狀糖代謝增高灶以及兩側頸部(Ⅰ、Ⅱ)、雙側肺門及縱膈、盆腔兩側、左側腹股溝、兩側腋窩多發增大淋巴結，糖代謝增高。腹膜后小淋巴結，糖代謝稍增高。結合外院病理結果，符合ENKL鼻型診斷。此后患者經多程化療后雙唇角潰爛愈合(圖6)。

圖2 右側唇角穿透性潰瘍

圖3 右側面部

圖4 右側面部(免疫組化)

圖5 EBER(+)

圖6 患者多次化療后嘴角潰瘍愈合

2 討論

ENKL是一種與EB病毒感染密切相關的侵襲性外周T細胞淋巴瘤，其惡性細胞大部分來源于成熟的NK細胞，少部分來源于NK樣T細胞[3]。目前關于ENKL的發病機理尚不明確，研究表明，其可能與6q(6q-)染色體的缺失有關[4]，此外還可能與JAK/STAT通路、NK-κB和癌基因aurora kinase A 過度表達[5]以及HACE1、PRMD1、FOXO3、PTPPK[6]等抑癌基因的缺失有關。

美國SEER數據庫對797例ENKL患者分析表明，ENKL 好發年齡為40~50 歲，男性為主，可表現為鼻塞、流涕、鼻出血、面部疼痛等非特異性癥狀[7]。典型表現以破壞中線面部結構為主，可累及眼眶、頰部、唾液腺和鼻竇等部位[8]。而在非鼻區NK/T 細胞淋巴瘤中，常見的原發部位主要包括皮膚、胃腸道、睪丸等部位。組織學方面，腫瘤浸潤常表現為血管中心和血管破壞，導致片狀壞死。ENKL典型的免疫表型為CD2、CD56，大部分腫瘤細胞表達細胞毒性顆粒相關蛋白，如Granzyme B、TIA-1 和穿孔素(Perforin)等。細胞學上大多為大顆粒淋巴細胞[9]。此外，幾乎所有ENKL患者可在感染細胞中能發現以游離形式存在的EBV，有研究證實EBV感染是診斷NK/T細胞淋巴瘤的先決條件[10]。因此，通過原位雜交技術可檢測出大部分EB病毒編碼的小RNA(EBV early RNA，EBER)陽性。但EBER陰性不能排除ENKL的診斷。

對于懷疑ENKL 的患者，除了仔細詢問病史以及常規實驗室檢查外，還要完善血清EBV-DNA 定量以及骨髓穿刺活檢。血清EBV-DNA定量檢測不僅可以明確腫瘤病毒負荷量，還可以作為衡量治療反應的指標[11]。如果骨髓EBER陽性則可診斷為淋巴瘤骨髓受侵。CT 和MRI檢查可為腫瘤局部病變程度提供重要的臨床參考信息，但無法檢測小的或亞臨床的轉移病灶以及非鼻區的ENKL患者。由于ENKL是一種氟脫氧葡萄糖親和淋巴瘤，因此臨床中PET/CT 已經成為ENKL 的標準成像方式。PET/CT 不僅可以獲得準確的分期，在中期(2~3次治療后)和治療結束后也可進行治療反映評估和預測[12]。

ENKL 除了與漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤、皮膚NK/T細胞淋巴瘤、NK細胞淋巴瘤樣胃病、慢性NK細胞淋巴增殖性疾病鑒別外，本例患者還需與肉芽腫性多血管炎(granulomatous with polyangiitis，GPA)及白塞病鑒別。肉芽腫性多血管炎(GPA)是一種罕見的免疫介導的系統性小血管炎，病變主要累及小動脈、靜脈及毛細血管，病理以血管壁的炎癥為特征。GPA的臨床表現復雜多樣，可累及多個器官及組織，典型GPA的三聯征包括上呼吸道、肺和腎臟病變。白塞病是一種以反復口腔和外陰潰瘍、眼炎及皮膚損害為主要臨床特征，并可累及多個系統的疾病。其病理改變主要是血管周圍炎癥細胞浸潤，嚴重者有血管壁壞死，大/中/小/微血管(動/靜脈)均可受累，出現管腔狹窄和動脈瘤樣改變。

本例患者以口唇部腫脹及穿透性潰瘍為主要臨床表現，多次化驗自身免疫抗體陰性，病理活檢提示非特異性肉芽腫性炎癥，診斷GPA 及白塞病依據不足。在排除結核、麻風等可引起肉芽腫病變的感染性疾病后，使用激素和免疫抑制劑治療效果欠佳。在臨床與病理診斷不一致情況下行第二次活檢，完善免疫組化和EB原位雜交，最終診斷ENKL鼻型。

ENKL的傳統治療為CHOP方案及其他含蒽環類藥物的化療方案，但由于P-糖蛋白介導的多重耐藥，療效不佳。目前對于鼻型ENKL的治療，多采用含左旋門冬酰胺酶的化療聯合放療方案[13]。該新方案改善了大部分ENKT 患者的臨床預后，但仍有部分患者效果較差。一項長期研究示ENKL完全緩解率為50%~60%，5年生存率約為50%[14]。而對于化療敏感而復發的患者，最新NCCN 指南中也推薦使用自體造血干細胞移植和異基因造血干細胞移植[15]，但療效有限。隨著免疫檢查點抑制劑的出現，PD-1 抑制劑逐漸應用于對ENKL的治療，并取得很好的臨床療效[16]。其他如單克隆抗體類藥物、靶向細胞信號傳導通路的小分子抑制劑、表觀遺傳學藥物、EBV特異性細胞毒性T細胞及嵌合抗原受體修飾的T細胞[17]等治療也逐漸在臨床前期以及臨床中試驗，并呈現了美好的前景。

綜上所述，ENKL是一種罕見的侵襲性惡性腫瘤，無論臨床和組織學上都面臨著挑戰，對于初次病理不理想的結果，應多次進行活檢，減少誤診率和漏診率。做到早期發現、早診斷、早治療，提高患者生存率。